陳明菊，任營營

（蘭陵縣人民醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，山東臨沂 277700）

病毒性腦炎（viral encephalitis，VE）是常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，通常由腸道病毒、蟲媒病毒、單純皰疹病毒等感染所致[1]。典型癥狀是意識(shí)障礙、顱內(nèi)高壓癥、抽搐等，病情輕者能夠自行緩解，病情嚴(yán)重者容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重威脅患兒生命安全。對(duì)VE患兒進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療、抗感染治療雖有助于改善神經(jīng)功能癥狀，但后期易發(fā)生神經(jīng)功能缺損障礙[2]。亞低溫又稱冬眠療法，通過低溫減少神經(jīng)元凋亡、壞死，有助于降低腦代謝率，改善血腦屏障，減少氧自由基釋放，減輕腦組織繼發(fā)性損害。咪達(dá)唑侖兼具鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗肌肉松弛等作用，水溶性較強(qiáng)，能夠迅速通過血腦脊液屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到抗驚厥效果，二者聯(lián)用能夠降低顱內(nèi)壓，保持血腦屏障完整性[3]?；诖耍狙芯烤蛠喌蜏芈?lián)合咪達(dá)唑侖對(duì)重癥VE患兒的臨床療效展開進(jìn)一步分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年9月至2020年9月蘭陵縣人民醫(yī)院收治的66例重癥VE患兒進(jìn)行前瞻性分析，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各33例。對(duì)照組男性患兒17例，女性患兒16例；年齡2～11歲，平均年齡（6.6±0.6）歲。觀察組男性患兒20例，女性患兒13例；年齡2～13歲，平均年齡（6.9±0.4）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），一般有可比性。本研究經(jīng)蘭陵縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審準(zhǔn)，患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[4]中關(guān)于重癥病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)臨床確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物過敏者；②創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒采用常規(guī)治療。入院確診后采用利尿、退熱、維持電解質(zhì)平衡、抗病毒、脫水等措施。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療。亞低溫：選用亞低溫治療儀（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號(hào)：HGT-200II），將患兒體溫控制在33～35 ℃，治療5 d后復(fù)溫；靜滴咪達(dá)唑侖（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067040，規(guī)格：2 mL∶2 mg），首次劑量0.15 mg/kg，之后維持劑量為1.0～6.0 mg/kg。兩組患兒均治療10 d，且隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床有效率。顯效：患兒體征、癥狀顯著好轉(zhuǎn)，同時(shí)肌力有所提升（≥2級(jí)）；有效：患兒體征、癥狀僅有部分好轉(zhuǎn)，同時(shí)肌力有所提升（≥1級(jí)）；無效：患兒體征、癥狀均未見好轉(zhuǎn)[5]?？傆行?［（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)］×100%。②神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、β內(nèi)啡肽（β-EP）水平。于治療前后取患兒3 mL空腹靜脈血，離心5 min（轉(zhuǎn)速3 000 r/min），取上清液，測(cè)定NSE（采用時(shí)間分辨免疫熒光法）、β-EP（采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法）水平。③炎性因子水平。于治療前后取患兒3 mL空腹靜脈血，離心10 min（轉(zhuǎn)速3 000 r/min），取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄隨訪6個(gè)月內(nèi)患兒心肌炎、繼發(fā)性癲癇、肺部感染、應(yīng)激性潰瘍等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床有效率比較 對(duì)照組患兒臨床有效率低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較 治療前，兩組患兒NSE、β-EP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒NSE、β-EP低于治療前，且對(duì)照組患兒NSE、β-EP水平高于觀察組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較（±s）

表2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；β-EP：β內(nèi)啡肽。

組別 例數(shù) NSE（μg/L） β-EP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 33 34.95±4.26 27.48±3.55* 43.50±4.71 38.88±3.15*觀察組 33 34.58±4.31 24.22±4.74* 43.67±4.27 32.64±3.06*t值 0.351 3.162 -0.154 8.162 P值 0.727 0.002 0.878 0.000

2.3 兩組患兒炎性因子水平比較 治療前，兩組患兒TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-6低于治療前，且對(duì)照組患兒TNF-α、IL-6水平高于觀察組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù) TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 33 56.36±4.74 45.94±3.90# 133.53±23.22 73.17±6.50#觀察組 33 56.45±4.81 39.60±3.33# 134.63±24.59 67.93±6.77#t值 -0.077 7.102 -0.187 3.207 P值 0.939 0.000 0.852 0.002

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)情況比較 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

3 討論

小兒VE通常由皰疹病毒、腺病毒等引起[6]，且大多為亞急性、急性起病，重癥患兒伴有驚厥持續(xù)狀態(tài)、腦疝形成、意識(shí)障礙等，同時(shí)存在腦實(shí)質(zhì)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞壞死等腦部病理改變，病情兇險(xiǎn)且預(yù)后不佳，嚴(yán)重威脅患兒生命安全。目前尚無治療VE的特異性手段，臨床通常以對(duì)癥支持療法為主，但療效欠佳。有報(bào)道指出[7]，亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖能夠一定程度增強(qiáng)重癥VE患兒的治療效果。首先，亞低溫治療屬于物理療法，通過將體溫降低至預(yù)期水平。低溫能夠降低腦內(nèi)葡萄糖、氧代謝率，促進(jìn)細(xì)胞能量代謝的改善，減少神經(jīng)元壞死與凋亡，減少氧自由基生成，進(jìn)而保護(hù)腦部功能，減少繼發(fā)性損害，當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于腦部炎癥性損傷、急性創(chuàng)傷等疾??；咪達(dá)唑侖屬于苯二氮卓類藥物，既能抗驚厥、安眠，也能抗焦慮、鎮(zhèn)靜，給藥后能夠盡快轉(zhuǎn)變?yōu)橛H脂類物質(zhì)起到上述療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的臨床有效率更高，證實(shí)二者聯(lián)合時(shí)能夠發(fā)揮協(xié)同治療效應(yīng)。其次，NSE廣泛存在于神經(jīng)組織、神經(jīng)內(nèi)分泌組織，一旦神經(jīng)元出現(xiàn)變性、水腫等改變，均會(huì)使NSE從血腦屏障、受損神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入血液，提升血液中NSE水平，而相關(guān)報(bào)道指出[8]，血清NSE水平能夠反映VE患兒腦部損傷程度；β-EP屬于內(nèi)源性阿片樣肽，產(chǎn)生于腺垂體，若機(jī)體遇到感染、缺氧等情況，腺垂體會(huì)大量釋放β-EP，進(jìn)而血清內(nèi)β-EP水平升高，而通過結(jié)合腦干內(nèi)阿片受體，可以減弱腦干部位神經(jīng)細(xì)胞對(duì)于二氧化碳的敏感性，從而抑制呼吸，同時(shí)β-EP也能結(jié)合心血管調(diào)節(jié)中樞中神經(jīng)核團(tuán)阿片受體，抑制竇房結(jié)、心臟內(nèi)迷走神經(jīng)傳導(dǎo)，降低血壓和心率，減少腦組織血流，導(dǎo)致腦組織發(fā)生缺血性改變，加重腦組織損傷。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患兒NSE、β-EP高于觀察組，與范曉麗[9]的報(bào)道一致，表明亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖亦能減輕腦神經(jīng)損傷，其機(jī)制可能為亞低溫能夠維持血腦屏障完整性，降低血管通透性，可以減少腦水腫、乳酸積壓、腦能量代謝，降低顱內(nèi)壓，加速神經(jīng)功能恢復(fù)；同時(shí)咪達(dá)唑侖水溶性強(qiáng)，給藥后能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橛H脂類物質(zhì)，有助于盡快發(fā)揮抗驚厥效果，進(jìn)而起到腦部組織保護(hù)作用。最后，病毒及病毒抗原刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，均會(huì)造成TNF-α、IL-6大量聚集、生成，進(jìn)一步破壞血腦屏障，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，而亞低溫能夠抑制白三烯生成、細(xì)胞凋亡，從而減少炎性因子釋放；咪達(dá)唑侖屬于水溶性苯二氮卓類藥物，能夠在一定程度上減輕全身炎癥反應(yīng)，故本研究對(duì)照組患兒TNF-α、IL-6高于觀察組。此外，兩組患兒不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療較為安全可靠。

綜上所述，重癥VE患兒接受亞低溫聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療能夠減輕腦組織損傷，降低炎性因子水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。