廖 楚 葉俊秋 惠晨陽 李恒飛 李曉東，△

1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院 (湖北 武漢， 430065) 2.湖北省中醫(yī)院肝病科 中醫(yī)肝腎研究及應用湖北省重點實驗室 3.湖北省中醫(yī)藥研究院

中成藥專家共識的制訂工作，必須要以臨床問題為向導，在參考國際指南研制的基本方法的前提下，既要保證專家共識的科學、實用的共性，又要充分體現(xiàn)中成藥的特點和個性，使專家共識制作的技術規(guī)范在可重復的實踐過程中積累經驗。中華中醫(yī)藥學會制定的相關技術規(guī)范，在實踐中不斷地創(chuàng)新和完善，文獻預檢索即為最新版本的技術方案種所增加的一步[1]。健肝樂顆粒是國家乙類中成藥，其臨床應用專家共識的研制工作，嚴格按照中華中醫(yī)藥學會標準化辦公室的“十步法”展開，臨床問題的構建以“專家訪談”和“臨床應用調研”這兩個步驟為基礎，在實施專家訪談和臨床應用調研之前以文獻預檢索法為指導，對健肝樂顆粒及其相關品種的中成藥進行了宏觀了解，更有助于“專家訪談”提綱的形成和“臨床應用調研”問卷問題的設置，最終更好地構建臨床問題。筆者將文獻預檢索這一方法和步驟運用在健肝樂顆粒臨床應用專家共識的臨床問卷問題的構建中，使問卷問題設計更加合理，更具針對性。

1 本品種及同類中成藥文獻發(fā)表情況

文獻預檢索的目的是事先了解證據(jù)總體情況，不需要正式系統(tǒng)地全面地獲取證據(jù)信息。關于中成藥文獻發(fā)表情況的檢索，以簡單檢索為原則，限制檢索策略，依據(jù)中華中醫(yī)藥學會標準化辦公室的檢索建議《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》及《國家基本藥物目錄》來獲取相關信息。

1.1 健肝樂顆粒及同品種的相關中成藥信息 通過檢索國家醫(yī)保目錄及國家基本藥物目錄可知，健肝樂顆粒屬于“清肝解毒劑”，去除組成及功效相同但劑形不同的藥品，如去除護肝丸保留護肝片。得出與其屬于同一類的有中成藥共計16種。

1.2 健肝樂顆粒及同類中成藥文獻發(fā)表情況 健肝樂顆粒及同類中成藥文獻發(fā)表情況僅檢索中國知網數(shù)據(jù)庫(CNKI)和美國國立醫(yī)學圖書館(PubMed)，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年10月1日。中文檢索詞：健肝樂顆粒、病毒性肝炎、肝炎、養(yǎng)血護肝、解毒止痛、肝陰不足證。英文檢索詞：Jian'ganle Granules、Viral hepatitis、hepatitis。文獻的發(fā)表類型及語種不限。健肝樂顆?？偽墨I數(shù)量為26篇，且文獻總數(shù)在同類中成藥中排名為第14位。下表16種中成藥均按上述檢索規(guī)則檢索，見表1。

表1 健肝樂顆粒及同類中成藥文獻發(fā)表情況 (篇)

1.3 健肝樂顆粒臨床研究文獻詳情 健肝樂顆粒文獻26篇臨床研究14篇，病例報告3篇，動物試驗1篇，藥理研究6篇，其他類型3篇；其中14篇隨機對照實驗(RCT)中研究對象有6篇是慢性乙型肝炎(CHB)，3篇是抗結核藥物所致的肝損傷，2篇是藥物性肝損傷，1篇是乙型肝炎肝硬化，1篇是晚期血吸蟲肝病，1篇是非酒精性脂肪性肝病。這13篇文獻中均未報告疾病的中醫(yī)證型，見表2。

1.4 健肝樂顆粒相關經典名方的文獻發(fā)表情況 健肝樂顆粒是以《傷寒論》芍藥甘草為基礎，運用現(xiàn)代技術研發(fā)而成。通過檢索CNKI獲得芍藥甘草湯的文獻發(fā)表情況，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至 2020年12月1日。中文檢索詞為芍藥甘草湯、肝炎，文獻的發(fā)表類型及語種不限。

檢索系統(tǒng)評價0篇，RCT 2篇。梁紅梅等[15]將96例慢性重度CHB患者隨機分為兩組，對照組51例，以恩替卡韋抗病毒、保肝退黃等西藥綜合對癥支持治療；治療組45例, 在上述綜合治療的基礎上加服芍藥甘草湯治療, 1劑/d，水煎分兩次服，兩組均以2個月為觀察期，觀察兩組患者治療有效率，治療前后臨床癥狀體征、肝功能、PTA改善情況，HBV DNA陰轉率及重型肝炎發(fā)生率。該臨床研究得出芍藥甘草湯聯(lián)合綜合療法對重度CHB有較好的臨床療效，安全性高，能降低重型CHB發(fā)生率，具有較高的臨床應用價值的結論。李玢玢[16]選取96例CHB患者，依據(jù)治療方案不同將其分成對照組(45例)，采用拉米夫定治療； 觀察組(51例)，采用芍藥甘草湯聯(lián)合拉米夫定治療。比較兩組治療1年后臨床療效、治療前及治療1年后肝功能指標：谷草轉氨酶(AST)，谷丙轉氨酶(ALT)，總膽紅素(TBil)。該臨床研究得出CHB患者采用芍藥甘草湯聯(lián)合拉米夫定治療，可有效改善患者肝功能。

表2 健肝樂顆粒臨床研究文獻基本特征

2 指南和專家共識中推薦的治療相關疾病的中成藥

通過檢索常用指南和專家共識的相關數(shù)據(jù)庫，排除文獻中重復及有關特殊人群治療的部分，共獲取到CHB相關指南和專家共識相關文獻20篇，其中包括指南14篇(12篇西醫(yī)指南、2篇中醫(yī)指南)、專家共識7篇(5篇西醫(yī)專家共識、2篇中醫(yī)專家共識)，英文指南/共識中并無中成藥推薦，僅《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018版)》有明確推薦，被寫入該指南且屬于健肝樂顆粒同類的中成藥有：乙型肝炎清熱解毒沖劑(顆粒、膠囊)、雙虎清肝沖劑。

3 CHB相關指南中的推薦用藥方案

將檢索得到的具有證據(jù)等級和推薦強度的相關指南納入并進行整理，符合條件的相關指南共11篇，且均將抗病毒治療作為CHB的首選治療方式，見表3。

表3 指南中推薦的CHB用藥方案

4 文獻預檢索結果對臨床問題形成的建議

健肝樂顆粒文獻發(fā)表數(shù)量與同類中成藥發(fā)表文獻數(shù)量相比無明顯優(yōu)勢。臨床問卷調研設計應該考慮到問題的質量及數(shù)量設置的合理性，以獲取權威專家的用藥經驗及臨床醫(yī)生最廣泛關注的用藥問題，彌補證據(jù)不足。

4.1 研究對象 健肝樂顆粒治療對象的相關文獻中，有6篇RCT的研究對象是CHB患者，且基本都以改善肝功能為觀察指標，在構建臨床問題時應考慮健肝樂顆粒在改善CHB患者肝功能異常方面的療效；有3篇RCT文獻的對象是(結核)藥物性肝損傷，在構建臨床問題時應考慮健肝樂顆粒對藥物性肝損傷患者肝功能指標的療效。健肝樂顆粒無論是說明書適應證還是相關文獻中均未包含對其適應證候的描述，只有對其作用功效的概括，建議構建臨床問題時，根據(jù)藥物組成及藥物主治功效結合CHB和藥物性肝損傷的臨床指南對其證候進行描述。

4.2 干預措施 在干預、對照措施方面，健肝樂顆粒發(fā)表的3篇RCT文章均將單用健肝樂顆粒作為對照措施，其他10篇均為健肝樂顆粒加上其他基礎治療，建議在構建臨床問題時考慮是否可以單獨使用健肝樂顆粒，考慮在何種情況下可以發(fā)揮其替代作用，同時也應考慮健肝樂顆粒的聯(lián)合用藥情況，比如何種情況下可以發(fā)揮補充作用，聯(lián)合應用的療效是否優(yōu)于單用他藥等。

健肝樂顆粒藥品說明書劑量為每次6 g(1袋)，每日2次，并未提及療程。14項RCT研究中的用藥劑量為每日2次，每次6 g(1袋，無糖型)/每次15 g(1袋，有糖型)，療程為2周～18月不等。建議在構建臨床問題時可考慮上述劑量和療程。

健肝樂顆粒是《傷寒論》芍藥甘草湯基礎上研制而成的，沒有藥味加減。芍藥甘草湯在臨床上廣泛用于頸椎病、胃脘痛、三叉神經痛等內外科疾病，但芍藥甘草湯治療CHB的文章較少，2篇RCT結果顯示，健肝樂顆粒與抗病毒藥物合用時，在改善患者肝功能(ALT、AST、TBil)情況與單獨用抗病毒治療相比具有優(yōu)勢。建議在構建臨床問題時，在全面比較健肝樂顆粒與芍藥甘草湯“方”“藥”“證”“效”各方面異同點的情況下，充分考慮芍藥甘草湯相關的文獻研究內容和結果是否可以作為健肝樂顆粒專家共識證據(jù)評價的支撐材料。

4.3 對照措施 5項RCT的對照措施為中成藥，8項RCT的對照措施為西醫(yī)常規(guī)治療。建議考慮與CHB的陽性治療方法(現(xiàn)有指南中推薦的治療方法為抗病毒治療)相比，健肝樂顆粒治療有何特色，如果在整體治療上不具有優(yōu)勢，在改善某些單一癥狀上可能具有一定的獨特之處，因芍藥甘草湯本身就具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛的作用，且臨床多應用于改善某些疾病因炎癥或平滑肌痙攣引起的疼痛癥狀，CHB或其他急慢性肝病患者常存在肝區(qū)疼痛不適的表現(xiàn)，且現(xiàn)有指南中尚未推薦相關治療以改善肝病患者的脅痛癥，建議考慮健肝樂顆粒是否能夠在改善肝病患者的脅肋疼痛方面凸顯其療效。

專家共識中推薦治療CHB的中成藥中包含了多種與健肝樂顆粒同類的中成藥，其相關臨床研究較多，且文獻總量相比健肝樂顆粒也更具優(yōu)勢，建議在構建共識臨床問題之前的專家訪談和問卷調研中，應考慮涉及相互優(yōu)劣勢對比的相關問題。

4.4 結局指標 肝功能作為CHB患者分期和是否需要啟動抗病毒治療的重要參考指標，且患者肝功能異常通常表現(xiàn)為ALT、AST、TBil等指標升高并伴有肝區(qū)不適、乏力、納差、惡心等癥狀，肝功能通常被作為臨床研究的基礎觀察指標之一。

健肝樂顆粒相關RCT報告的結局指標包括臨床癥狀改善、肝功能、乙型肝炎病毒標志物、不良反應、HBV DNA、總有效率等指標，除了1篇晚期血吸蟲病沒有將肝功能作為結局指標之外，其余13篇研究均將肝功能指標作為結局指標，另外乙型肝炎病毒標志物和HBV DNA這兩個指標用得也相對較多。建議構建臨床問題將肝功能作為基礎結局指標，考慮是否將乙型肝炎學清學指標和HBV DNA指標納入結局指標之中。

由于其研究很少報告不良反應這一結局，文章中常很少詳細涉及不良反應的介紹，建議參考國家不良反應檢測中心檢索得到的不良反應報告在構建臨床問題前的專家訪談提出討論，將不良反應的系列問題包含在在臨床調研問卷的設計當中。

5 結論

文獻預檢索是中成藥臨床應用專家共識制定流程中新增的步驟，主要目的是通過簡單的文獻檢索和梳理，宏觀了解本品種及其同類中成藥的文獻研究現(xiàn)狀和指南收錄情況，更有助于分析本品種中成藥的優(yōu)劣勢所在，為專家共識的制作過程中的臨床問題構建提供思路，與研制流程的其他步驟環(huán)環(huán)相扣。文獻預檢索這一方法和步驟，在中成藥臨床應用專家共識研制的規(guī)范化流程中起著重要作用，需要結合具體的共識編制項目去實踐和積累經驗，使其趨向成熟。