徐 翔，葉明俠，趙恩鋒，李立安，孟元光

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌，而死亡率卻居首位［1］。患病初期的癥狀不明顯，目前缺乏特異的篩查手段，70%以上的女性患者至晚期才會明確診斷［2-3］。目前對于卵巢癌的主要手段是手術(shù)聯(lián)合化療，部分患者可達到完全緩解，但約50%～75%的晚期患者存在復(fù)發(fā)的可能［4］。晚期復(fù)發(fā)的患者逐漸出現(xiàn)鉑耐藥，對化療的反應(yīng)降低，最終導(dǎo)致死亡。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者不斷探索卵巢癌治療的新藥物及新方法，如腹腔熱灌注、靶向藥物及免疫治療的開展為臨床提供了更多的選擇。其中靶向藥物由于不良反應(yīng)小，抗癌效果好，有望成為治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的新的策略［5］。阿帕替尼（艾坦）是我國自主研發(fā)的口服靶向藥物，是作用于VEGFR-2上的小分子酪氨酸激酶抑制劑。作為靶向抗血管生成的藥物，阿帕替尼可以抑制VEGR引發(fā)的內(nèi)皮細胞的遷移，降低腫瘤血管的密度，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，被證實治療晚期胃癌有效且安全［6-7］。然而，阿帕替尼對于晚期卵巢癌的治療較少，其療效和安全性缺乏系統(tǒng)評估。本文旨在通過Meta分析評估阿帕替尼治療晚期卵巢癌的療效，以期為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫與萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：advanced ovarian cancer、ovarian neoplasms、advanced、Apatinib等。中文檢索詞：晚期卵巢癌、晚期卵巢腫瘤、甲磺酸阿帕替尼、阿帕替尼、艾坦。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：自建庫以來至2021年5月公開發(fā)表的關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌的隨機對照研究（RCT），語種為中文或英文。研究對象：＞18歲的晚期卵巢癌患者。干預(yù)措施：試驗組接受阿帕替尼聯(lián)合或未聯(lián)合化療，對照組僅接受安慰劑或常規(guī)化療。研究指標(biāo)：無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中文或英文文獻。數(shù)據(jù)不全、未完成或重復(fù)發(fā)表的文獻。綜述類、會議及個案報道。阿帕替尼不同劑量自身對照或無對照的研究。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 兩名研究者按上述檢索策略獨立檢索相關(guān)文獻，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩查。將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻全文下載并詳細閱讀，提取研究的基本信息，研究對象情況、干預(yù)措施方案及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻風(fēng)險偏倚評估 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風(fēng)險評估工具對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行偏倚風(fēng)險分析，利用Rev Man5.3軟件繪制偏倚風(fēng)險圖。如出現(xiàn)分歧則研究者再討論協(xié)商達成一致。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 利用Rev Man5.3軟件對文獻中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用Q檢驗分析納入的研究之間是否存在異質(zhì)性。若I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型，若I2＞50%，排除異質(zhì)性因素后采用隨機效應(yīng)模型，對于異質(zhì)性明顯者可進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出427篇文獻，刪除重復(fù)文獻155篇、題目及摘要不符的文獻220篇，經(jīng)閱讀全文后共保留52篇文獻，排除非晚期卵巢癌、非RCT及無法獲取數(shù)據(jù)文獻38篇，最終納入11篇中文文獻進行Meta分析?；颊呖偫龜?shù)681例，試驗組333例（阿帕替尼聯(lián)合化療），對照組348例（常規(guī)化療）。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入關(guān)于阿帕替尼治療晚期卵巢癌文獻的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 無進展生存期（PFS） 僅納入兩篇文獻進行無進展生存期分析［8，14］。根據(jù) 異質(zhì)性 檢驗結(jié) 果（I2=100%），兩項研究存在明顯異質(zhì)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。通過連續(xù)性變量分析得出，聯(lián)合使用阿帕替尼可以延長晚期卵巢癌患者的平均PFS為3.62個月（95%CI為1.36～5.87，P＜0.05，圖1）。

圖1 阿帕替尼試驗組與常規(guī)化療對照組無進展生存期比較Meta分析

2.2.2 總生存期（OS） 僅兩篇文獻對晚期卵巢癌患者的總生存期分析［8，14］。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2=99%），兩項研究存在明顯異質(zhì)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。通過連續(xù)性變量分析得出，聯(lián)合使用阿帕替尼可以延長晚期卵巢癌患者的平均OS為5.21個月（95%CI為3.01～7.42，P＜0.05）。

2.2.3 客觀緩解率（ORR） 共納入11篇文獻［8-18］，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.04，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示聯(lián)合阿帕替尼組（試驗組）與常規(guī)化療組（對照組）對晚期卵巢癌患者的ORR的具有顯著差異（OR=3.40，95%CI為2.43～4.76，P＜0.05）。

2.2.4 疾病控制率（DCR）11篇文獻均報道了疾病控制率情況，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.28，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示相對于常規(guī)化療組（對照組），聯(lián)合阿帕替尼組（試驗組）具有更高的疾病控制率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.21，95%CI為2.25～4.58，P＜0.05）。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況具體分析 共有8個研究分析了高血壓的在兩組間的不良反應(yīng)，因I2=56%，考慮各研究間存在中度異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。其余手足綜合征等8項不良反應(yīng)發(fā)生率的比較均采用固定效應(yīng)模型（I2＜50）。最終得出高血壓、手足綜合征、蛋白尿的發(fā)生率在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示阿帕替尼組出現(xiàn)以上3項不良反應(yīng)的概率高于常規(guī)化療組。而胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 阿帕替尼試驗組與常規(guī)化療對照組常見不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

卵巢癌的早期診斷率低，不少患者出現(xiàn)腹脹厭食等消化道癥狀時已為晚期。晚期卵巢癌患者易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及化療耐藥，從而導(dǎo)致較差的生存質(zhì)量和預(yù)后，晚期患者的死亡率高達59%，5年存活率僅為29%［19］。因此安全有效的新藥對于晚期卵巢癌患者至關(guān)重要。有研究證實，阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）可有效抑制血管生成，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長［20］。而阿帕替尼可以選擇性地抑制VEGFR-2，是一種新型的口服的靶向藥物。已有多項研究報道，阿帕替尼在胃癌、肝癌、肺癌等多種實體瘤的治療中取得了良好的療效和安全性［7，21-22］。目前對于阿帕替尼對卵巢癌療效及安全性研究僅局限于小樣本臨床試驗，尚缺乏系統(tǒng)的評價和分析。

本研究涵蓋了目前已發(fā)表的阿帕替尼治療晚期卵巢癌的RCT。對納入的11篇文獻分析得出，阿帕替尼組的ORR與DCR均高于化療組（P＜0.05）?？偨Y(jié)已有研究中的PFS及OS的情況，同樣得出阿帕替尼組的PFS及OS均長于化療組（P＜0.05）。根據(jù)以上4個療效指標(biāo)的評估，推斷阿帕替尼可以改善晚期卵巢癌的預(yù)后，為患者帶來臨床獲益。另外，安全性方面，本研究主要針對臨床用藥中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)進行分析。與多數(shù)靶向藥物的不良反應(yīng)類似，阿帕替尼組在胃腸道、血液系等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率與常規(guī)化療組相當(dāng)，但確實增加了高血壓、手足綜合征及蛋白尿的發(fā)生率，但通過對癥治療后基本可控。其發(fā)生原因可能與靶向藥物的治療機制相關(guān)，VEGFR抑制劑可以通過抑制內(nèi)皮細胞的NO的合成而導(dǎo)致血壓升高，同時蛋白尿及手足綜合征的發(fā)生可能亦與腎臟及手足部血管VEGF的減少有關(guān)［23-25］?；谝陨辖Y(jié)果，在臨床用藥過程中應(yīng)重點監(jiān)測患者的血壓、腎功能及指端感覺的變化，及時干預(yù)，使阿帕替尼更好的發(fā)揮治療作用。

本研究還存在一些不足。第一，部分臨床試驗樣本量小，缺乏多中心大樣本的臨床試驗。第二，部分研究并未對隨機化及盲法進行說明，可能存在選擇偏倚。第三，納入的研究都是在中國進行的，研究結(jié)果不一定適用于其他國家的患者。第四，各項研究的用藥劑量及對照方法不全一致，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的增加。因此后續(xù)需要更多的大規(guī)模臨床試驗，以獲得更科學(xué)有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。