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        分化型甲狀腺癌原發(fā)灶與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶不同受體表達(dá)差異的研究

        2022-01-14 09:18:14尹中波佘麗麗孫梓程陳海軍
        中華保健醫(yī)學(xué)雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌差異

        王 琪,尹中波,佘麗麗,孫梓程,陳海軍,劉 巖

        甲狀腺癌是頭頸部最常見惡性腫瘤,近年其發(fā)病率在全世界處于上升趨勢,我國甲狀腺癌已上升至女性惡性腫瘤第5位,發(fā)病率為11.7/10萬[1]。甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展受多種因素影響,基因、環(huán)境、生活方式、激素分泌等均會影響甲狀腺癌的發(fā)生[2]。女性和男性的甲狀腺癌發(fā)病率均從青春期開始快速升高,女性在45~54歲達(dá)到高峰,男性在60~64歲達(dá)到高峰,女性患者在絕經(jīng)期后發(fā)病率會顯著降低[1]。推測甲狀腺癌的發(fā)生可能與激素水平有關(guān)。

        甲狀腺癌的治療方式包括手術(shù)、放療、化療等,目前根治術(shù)是主要治療方法,雖然手術(shù)入路不斷改善,在頸部美容方面取得較好效果,但術(shù)中喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷仍時有發(fā)生[3]。馬蕓等[4]統(tǒng)計了不同手術(shù)方式術(shù)后喉返神經(jīng)損傷及低鈣血癥的發(fā)生情況,甲狀腺全切術(shù)加頸部淋巴結(jié)清掃、患側(cè)腺體葉及峽部加對側(cè)大部切除術(shù)后均會發(fā)生喉返神經(jīng)損傷,兩種術(shù)式術(shù)后均出現(xiàn)了低鈣血癥。如果能結(jié)合內(nèi)分泌治療及靶向治療,將為甲狀腺癌的治療提供新的思路。

        目前,臨床已將雌激素受體(Estrogen receptor,ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)作為乳腺癌患者靶向及內(nèi)分泌治療的依據(jù),且有多篇文章報道了乳腺原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶在ER、PR和HER-2表達(dá)上不一致,從而調(diào)整治療方案[5-7]。已有文獻(xiàn)報道ER、PR拮抗劑可應(yīng)用于甲狀腺癌綜合治療[8]。與乳腺癌一樣,甲狀腺癌內(nèi)分泌治療也需根據(jù)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶表達(dá)調(diào)整治療方案。甲狀腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶在ER、PR等生物學(xué)表達(dá)上是否也存在不一致性,尚未見文獻(xiàn)報道?;诖?,本研究選擇臨床最常見的分化型甲狀腺癌患者,觀察患者原發(fā)灶與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER、PR及HER-2的表達(dá)情況。

        1 對象與方法

        1.1 對象 研究方案經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。前瞻性選取2017年1月~2021年3月于南通市第六人民醫(yī)院行甲狀腺癌根治術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理證實為分化型甲狀腺癌;(2)行單側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃;(3)于本院初診,術(shù)前未行其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺癌復(fù)發(fā);(2)除淋巴結(jié)外伴有其他部位轉(zhuǎn)移;(3)合并其他惡性腫瘤;(4)孕婦。共183例患者符合標(biāo)準(zhǔn),所有患者均知情同意。

        1.2 免疫組織化學(xué)檢測方法 切片脫蠟:將切片依次浸入二甲苯Ⅰ-二甲苯Ⅱ-無水乙醇Ⅰ和Ⅱ-95%酒精-80%酒精-70%酒精-去離子水沖洗,重復(fù)2次。組織抗原修復(fù):切片放入修復(fù)盒,加入修復(fù)液浸沒組織。微波中檔修復(fù)10 min。取出后自然冷卻至室溫后取出玻片,磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗3次。滴加一抗:滴加3%過氧化氫以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶,室溫孵育后PBS沖洗3次。吸干PBS后滴加5%血清,37℃封閉。滴加稀釋好的一抗,每片滴加50 μL,于4°C保濕盒孵育過夜。滴加二抗:PBS洗片3次,滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記二抗,37℃孵育30 min。顯色:PBS洗片4次,滴加新鮮配制的DAB顯色液,顯色劑覆蓋整個組織,觀察到顯色后沖洗切片終止顯色。蘇木素復(fù)染:切皮置于蘇木素內(nèi)染色,水洗后用1%的鹽酸酒精分化,再用自來水沖洗。封片:切片水洗后依次放入:70%酒精-80%酒精-90%酒精-95%酒精-無水乙醇Ⅰ-無水乙醇Ⅱ-二甲苯Ⅰ-二甲苯Ⅱ中脫水透明,最后在通風(fēng)櫥中風(fēng)干。滴加中性樹膠,蓋上蓋玻片。平放于通風(fēng)櫥中晾干。

        1.3 結(jié)果判讀 由2位對研究不知情的病理科主治以上醫(yī)師獨立進(jìn)行判讀。ER、PR細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性表達(dá),每張片隨機(jī)取5個高倍視野,計算每個視野陽性細(xì)胞比例,取5個視野的平均值作為該片的陽性值。陽性比例<1%為陰性,記為(-);≥1%為陽性,記為(+)。

        Her-2主要為細(xì)胞膜著色,染色呈棕黃或棕褐色為陽性表達(dá),同樣取5個視野進(jìn)行判讀。細(xì)胞膜不染色為陰性(-);<10%細(xì)胞膜呈較弱棕黃染色,染色間斷分布(+);>10%細(xì)胞膜呈完整的較弱到中等強(qiáng)度棕黃染色,形成環(huán)繞(++);>10%細(xì)胞膜全層呈高強(qiáng)度棕黃染色,形成環(huán)繞(+++);(-)和(+)判讀為陰性,(+++)判讀為陽性,(++)進(jìn)一步行FISH檢測,經(jīng)FISH檢測提示擴(kuò)增的患者判定為HER-2陽性,無擴(kuò)增患者判定為陰性。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件,計量資料先進(jìn)行正態(tài)檢驗,如呈正態(tài)分布則以(±s)表示,組間比較采用t檢驗,如呈非正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位間距進(jìn)行描述,組間比較采用非參數(shù)檢驗;免疫組織化學(xué)陽性率等以(%)表示,先進(jìn)行正態(tài)檢驗,非等級資料同組或組間數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況183例患者中73例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。73例中男15例,女58例,年齡29~63歲,平均(42.63±13.28)歲。

        2.2 原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER、PR、HER-2表達(dá)原發(fā)灶中ER陽性表達(dá)率56.16%(41/73),41例中在淋巴結(jié)表達(dá)仍為陽性的31例,占比75.61%(31/41),10例轉(zhuǎn)陰,32例在原發(fā)灶ER為陰性患者中8例轉(zhuǎn)為陽性,占比25.00%(8/32),共18例在原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)不一致,不一致率24.65%(18/73)。原發(fā)灶和淋巴結(jié)表達(dá)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.313,P=0.000,表1)。

        表1 183例甲狀腺癌患者原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中ER表達(dá)[例(%)]

        原發(fā)灶中PR陽性表達(dá)率49.31%(36/73),36例陽性患者淋巴結(jié)表達(dá)仍為陽性的27例,占比75.00%(27/36),9例轉(zhuǎn)陰,37例原發(fā)灶PR為陰性患者中7例轉(zhuǎn)為陽性,占比18.91%(7/37),共16例在原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)不一致,不一致率21.91%(16/73)。原發(fā)灶和淋巴結(jié)表達(dá)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.793,P=0.000,表2)。

        表2 183例甲狀腺癌患者原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中PR表達(dá)[例(%)]

        原發(fā)灶中HER-2的陽性表達(dá)率24.66%(18/73),18例 中15例 在 淋 巴 結(jié) 表 達(dá) 為 陽 性,占 比83.33%(15/18),3例轉(zhuǎn)為陰性,55例在原發(fā)灶為陰性患者中8例轉(zhuǎn)為陽性,占比14.55%(8/55),共11例在原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)不一致,不一致率15.07%(11/73)。原發(fā)灶和淋巴結(jié)表達(dá)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.831,P=0.002)。在淋巴結(jié)中HER-2陽性率高于原發(fā)灶,但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表3)。

        表3 原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中HER-2表達(dá)[例(%)]

        2.3 ER、PR、HER-2表達(dá)不一致與性別、年齡和甲狀腺癌分期的關(guān)系 不同性別的ER、PR、HER-2表達(dá)不一致差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。年齡<55歲患者ER、HER-2不一致率明顯高于年齡≥55歲者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。III~I(xiàn)V期患者HER-2不一致率高于I~I(xiàn)I期,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01,表4)。

        表4 ER、PR、HER-2表達(dá)不一致與性別、年齡和甲狀腺癌分期關(guān)系(例)

        3 討論

        甲狀腺癌病因目前尚未肯定,但雌激素是重點研究的病因之一[9]。中外均有文獻(xiàn)報道,甲狀腺癌患者的ER水平明顯升高[10-11]。ER屬于類固醇激素受體家族,除ERα和ERβ兩種主要亞型外,還有G蛋白耦聯(lián)雌激素受體1等亞型。ERα能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,ERα激動劑能增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖、增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),ERβ能促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[12]。Zeng等[13]認(rèn)為,ERα與ERβ比例失衡可能導(dǎo)致了甲狀腺癌的發(fā)生。雌激素還能與細(xì)胞膜上的ER亞型GRP30結(jié)合,激活PI3K/Akt信號通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖及凋亡。已有研究發(fā)現(xiàn),與合并其他類型的惡性腫瘤相比,甲狀腺癌合并乳腺癌患者比例明顯升高[14]。國外學(xué)者對4 243例原發(fā)性甲狀腺癌患者和6 833例原發(fā)性乳腺癌患者追蹤了2~40年,發(fā)現(xiàn)4.3%甲狀腺癌患者再發(fā)乳腺癌,2.6%乳腺癌患者再發(fā)甲狀腺癌,這個比率遠(yuǎn)高于一般人群[15]。值得注意的是,合并甲狀腺癌和乳腺癌患者組織中ER和PR的表達(dá)明顯高于未合并的單發(fā)乳腺癌或甲狀腺癌患者。

        對于乳腺癌患者,目前臨床已根據(jù)分子分型采用他莫昔芬、芳香化酶抑制劑等內(nèi)分泌治療,能使患者更好地獲益[16]。同時,也有大量研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌的原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)標(biāo)志物ER、PR、Her-2、Ki-67的表達(dá)情況存在差異,推測這是治療失敗的原因之一[6,17]。本研究觀察了分化型甲狀腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶ER等生物學(xué)標(biāo)志物的變化,發(fā)現(xiàn)ER、PR、HER-2的表達(dá)不一致率分別為28.07%、24.56%、15.79%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明甲狀腺癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶也存在著生物學(xué)異質(zhì)性,值得進(jìn)一步研究。

        本研究分析了ER、PR、HER-2表達(dá)不一致與性別、年齡和甲狀腺癌分期的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)年齡<55歲患者ER、HER-2不一致率明顯高于年齡≥55歲者;III~I(xiàn)V期患者HER-2不一致率高于I~I(xiàn)I期。美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第八版分化型甲狀腺癌分期將診斷年齡切點值調(diào)整為55歲[18]。本研究據(jù)此將患者年齡分為55歲以上和55歲以下組,發(fā)現(xiàn)年齡對不一致率有明顯影響。同時,本研究III~I(xiàn)V期患者HER-2不一致率升高。HER-2為跨膜糖蛋白受體,其過表達(dá)可刺激RAS-RAF-MEK、MAPK、PI3K信號通路,增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵 襲[19]。HER-2過表達(dá)是乳腺癌預(yù)后的獨立危險因子,與淋巴結(jié)、骨等處的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。對于HER-2陽性的乳腺癌患者可采用靶向藥物曲妥珠單抗等治療[20]。除乳腺癌外,HER-2在直腸癌、胃癌患者中也存在過表達(dá)。國內(nèi)學(xué)者報道,HER-2在分化型甲狀腺癌中過表達(dá),并且HER-2陽性與臨床分期相關(guān)[21]。

        甲狀腺癌生存率高,整體預(yù)后較好,但也存在著一定比例的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究ER等生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá),有助于判斷患者的預(yù)后,同時也為甲狀腺癌的內(nèi)分泌治療積累數(shù)據(jù)。本研究初步觀察到甲狀腺癌患者原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)存在著不一致性。后續(xù)可繼續(xù)累積病例追蹤觀察,分析表達(dá)不一致性與患者的復(fù)發(fā)等預(yù)后的相關(guān)性。

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