崔小鳳，王志宏

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

0 引言

妊娠相關疾病包括自然流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥(妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等)和胎兒異常等，人們普遍認為基因異常、染色體、遺傳和環(huán)境等因素是導致胎兒發(fā)育異常甚至死亡的獨立危險因素，隨著對 妊娠相關疾病及胎兒發(fā)育異常的深入研究，對妊娠期孕婦血清同型半胱氨酸水平的關注度增加，認為孕產(chǎn)婦機體中血清同型半胱氨酸水平增高可能會誘發(fā)胎兒宮內(nèi)生長受限、死胎、流產(chǎn)、先天畸形、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝等妊娠不良結局，研究發(fā)現(xiàn)正常孕婦體內(nèi)血清同型半胱氨酸水平變化屬于生理狀況，妊娠期血清同型半胱氨酸水平降低與機體雌激素水平增高有密切關系，進而影響妊娠分娩[1]，另外葉酸水平下降及血清HCY水平高表達可能與胎盤血管病變密切相關[2]，不同妊娠時期HCY 使不良妊娠的發(fā)生率有所不同，妊娠早期和中期高水平HCY 使不良妊娠發(fā)生的風險增加3 倍以上，通過及時有效干預HCY 水平，可有助于減少不良妊娠的發(fā)生率，相關研究對于降低孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病率和死亡率具有重大意義[3,4]。

1 HCY 的代謝途徑及臨床價值

1.1 HCY 的代謝途徑

同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是膳食蛋白質(zhì)提供的一種必需氨基酸。部分HCY 不可逆地與絲氨酸結合產(chǎn)生半胱硫氨酸，半胱硫氨酸-合酶和輔助因子維生素B6 介導的酶介導反應。然而，大多數(shù)HCY 再次被重新甲基化，形成蛋氨酸，這一過程需要幾種酶的適當功能。在維生素B12 存在的情況下，以5-甲基四氫葉酸為共底物，蛋氨酸合成酶向Hcy 中添加一個甲基基團作為輔助因子。5-甲基四氫葉酸的生產(chǎn)需要充足的葉酸和適當?shù)膩喖谆臍淙~酸還原酶(MTHFR)功能。因此，酶功能受損或輔助因子缺乏可導致Hcy 水平升高。因此，高同型半胱氨酸血癥可因缺乏葉酸或維生素B12 和B6 供應而獲得[5]，也可能是由于MTHFR 基因突變所致[6]。正常情況下，同型半胱氨酸在體內(nèi)能被分解代謝，濃度維持在較低水平，人體血漿中Hcy 的正常范圍是5~15 μmol/L，但在日常生活中由于原發(fā)性原因和繼發(fā)性原因會影響血HCY 代謝導致HCY 濃度堆積升高，＞15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥[7]。

1.2 HCY 的臨床價值

近年來諸多研究表明，血HCY 水平與多種疾病有直接或間接關系，如動脈硬化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、妊娠期疾病 、高血壓、惡性腫瘤、、眼部疾病、糖尿病、和骨質(zhì)疏松阿爾茨海默病和帕金森病等。HHcy 導致內(nèi)皮損傷。在金屬陽離子(如銅和超氧陰離子)與一氧化氮反應生成過氧硝酸鹽的催化下，它增加了氧化應激并刺激了自氧化過程中ROS 的產(chǎn)生。后者降低了NO 的生物利用度。同時，氧化應激激活基質(zhì)金屬蛋白酶，擾亂細胞外基質(zhì)代謝。HHCY 還會增加膠原的積累，導致血管纖維化[8]。HHCY 內(nèi)皮細胞損傷導致蛋白C 激活減少，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達，血栓調(diào)節(jié)蛋白表達減少導致局部促凝狀態(tài)[9]。這種損傷也降低了纖溶活性[10]。白細胞遷移和血小板粘附導致微血栓形成和組織缺氧。同樣，HHCY 誘導CD11B/CD18 表達。這些蛋白形成一個對接復合物，使炎癥細胞與內(nèi)皮細胞相互作用，從而導致內(nèi)皮細胞的損傷和丟失[11]。因此，監(jiān)測HCY 的水平有利于疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及嚴重并發(fā)癥的早預防。

圖1 同型半胱氨酸在人體中的代謝途徑

2 與妊娠相關疾病有關的疾病

妊娠期血液中HCY 濃度在妊娠8 周和12 周顯著降低，在妊娠20 周和28 周達到最低。因此，在中國以及世界上其他一些國家，醫(yī)生會建議想要懷孕或已經(jīng)懷孕的婦女服用葉酸補充劑。由此可見，HCY 和葉酸可能在整個妊娠期間對母嬰健康起到重要的調(diào)節(jié)作用[12]。妊娠期HCY 水平升高與子癇前期(PE)、自然流產(chǎn)、胎盤早剝(PA)、宮內(nèi)生長受限(IUGR)、靜脈血栓形成等并發(fā)癥有關。這些水平與HCY 對血管內(nèi)皮功能、促氧化劑和血栓栓塞活性的影響有關[13]。

2.1 自然流產(chǎn)、復發(fā)性自然流產(chǎn)

R.P. Steegers-Theunissen 和Wouters 等人首次發(fā)表了高HCY 水平與妊娠前20 周自然流產(chǎn)之間關系的研究數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，高達33%的妊娠流產(chǎn)病例是由于高Hcy 水平所致[14]。Nasiri 記錄到較高的Hcy 濃度與自然流產(chǎn)相關[15]。Nam Keun Kim 等[16]認為夫婦MTHFR (677CT) 突變與高HCY 水平和自然流產(chǎn)有關。

傳統(tǒng)上，復發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)被定義為三次或三次以上的流產(chǎn)，根據(jù)美國生殖醫(yī)學會的說法，RSA 指的是兩次或兩次以上的流產(chǎn)，甚至不一定是連續(xù)性的[17]，母體HCY、葉酸水平和RSA 風險之間的潛在聯(lián)系機制尚不清楚。目前，關于HCY 水平與RSA 風險相關的機制有三種可能的解釋：其一，普遍認為HCY 是引起血液高凝的重要原因。HCY 作為一種血栓形成劑，可抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達，干擾內(nèi)皮細胞相關蛋白C 的調(diào)控，降低抗血栓因子VI 和因子VII 的活性，提高因子V 的活性，促進因子Xa 對凝血酶的激活[18]。此外,HCY也可通過增加氧化應激直接導致內(nèi)皮損傷和血栓形成[19]。妊娠期間過高的HCY 水平會增加胎盤血栓形成的風險，從而導致胎盤栓塞和流產(chǎn)。其二，過多的HCY 與絨毛血管化缺陷有關例如，Meegdes 等[20]發(fā)現(xiàn)絨毛血管化不足可能是胚胎死亡的原因之一。因此，HCY 的增加會引起絨毛血管化損傷，導致胚胎死亡和流產(chǎn)。此外，高水平的HCY 可能有直接的胚胎毒性。其三，葉酸參與了嘌呤和胸腺酸的合成。因此，人們認為葉酸的缺乏可能會影響胚胎細胞的快速發(fā)育。同樣，一些研究人員認為葉酸缺乏可能導致子癇前期、胎盤早剝和早期血管影響，所有這些都可能增加RSA 的風險[21]。HCY、葉酸水平和RSA 風險之間潛在機制的不確定性值得進一步研究。

2.2 宮內(nèi)生長受限(FGR)

胎兒生長受限指各種病理因素導致胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育受到限制,FGR 病因復雜，常見的因素包括母體因素、胎兒因素、胎盤因素、臍帶因素等，另外，還有一些不明病因[22]。研究指出[23,24]，高HCY 對血管內(nèi)皮的毒性可導致其功能障礙、微血栓形成、胎盤灌注受損和氧化應激，導致胎兒循環(huán)衰竭。Hogeveen 等[25]指出，母親有較高HCY 水平的新生兒體重略有下降，同型半胱氨酸濃度高于第95 百分位線時，F(xiàn)GR 的風險會增加。

2.3 妊娠期糖尿病(GDM)

妊娠期糖尿病是指妊娠前糖代謝正常，由于懷孕誘發(fā)的暫時性糖尿病，在妊娠婦女中發(fā)病率為5%~10%，并且全球GDM 患病率有不斷上升趨勢[43]。HCY 與GDM 的關系有以下幾點：其一，HCY 致孕婦體內(nèi)胰島素，研究顯示[26]，高水平的Hcy 可誘發(fā)血糖升高和降低胰島素敏感性,HCY 水平與胰島素抵抗呈明顯正相關，提示HCY 可能與胰島素抵抗、GDM的發(fā)生發(fā)展有關；其二，HCY 水平升高可增加機體氧化應激水平，使血管內(nèi)皮損傷，易形成血栓、微血管障礙，導致組織缺氧，加速GDM 血管病變的發(fā)展，增加不良妊娠結局發(fā)生概率[26,27]。其三，HCY 與GDM 成正相關，妊娠期糖尿病患者在血糖控制良好的情況下，HCY 會下降，而血糖水平升高的情況下，HCY 則會升高，一定程度上通過HCY 可反映出患者血糖紊亂情況與嚴重程度；其四，HCY 與B 族維生素、葉酸呈負相關，HCY 主要分布在血漿中，在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用，當GDM 患者胰島素分泌不足誘發(fā)血糖升高，而高血糖引起的過度排尿使葉酸、水溶性維生素B 丟失，則會引起HCY的上升,HCY 升高進而加重了GDM[28]。

2.4 妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)

HDP 是多因素發(fā)病的、表現(xiàn)為多種病理生理過程、可累及多個器官、出現(xiàn)多種并發(fā)癥的妊娠期特有疾病，其嚴重后果可出現(xiàn)孕產(chǎn)婦肺水腫、子癇、血小板減少、肝腎功能衰竭，胎兒宮內(nèi)生長受限等，嚴重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因[29]。

HCY 是心腦血管疾病的獨立影響因素[30]，與HDP 的關系可以有以下幾點：其一，通過氧化應激反應生成同型半胱氨酸化合物，產(chǎn)生過氧化氫等刺激血管壁，損害血管內(nèi)皮細胞，導致血壓升高；通過誘導血管平滑肌細胞的增殖和分化，使血管內(nèi)膜增厚，進而降低血管的舒張功能[31]。其二，葉酸和Vit B12 與HCY 成負相關，葉酸和Vit B12 是Hcy 代謝過程中的重要輔助因子，孕婦體內(nèi)葉酸及維生素含量不足會影響同型半胱氨酸代謝并造成體內(nèi)同型半胱氨酸含量升高，進而通過炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡等途徑影響內(nèi)皮功能及胎盤發(fā)育[32]，葉酸是最有效地降低血同型半胱氨酸水平的單一制劑，因此妊娠期補充葉酸可降低血同型半胱氨酸水平，從而預防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[33]；其三，蛋氨酸循環(huán)中關鍵酶的突變，MTHFR C677T、A1298C 和MTRR A66G 是蛋氨酸循環(huán)過程中的關鍵酶, MTHFR、MTRR 發(fā)生雜合突變可顯著降低MTHFR 活性。這三個位點的基因多態(tài)性造成對葉酸的利用能力存在差異，造成HCY 在體內(nèi)的蓄積，加重孕婦血管內(nèi)皮的損傷[34]；其四，HCY 濃度的高低與疾病進展情況成正相關，許雅娟等人研究發(fā)現(xiàn)[30]，妊娠期高血壓疾病組HCY 水平約為正常孕婦的2 倍，HCY 水平在妊娠期高血壓患者、輕度子癇前期患者和重度子癇前期患者依次升高，且各組間差異有統(tǒng)計學意義，說明隨著患者病情加重, HCY 水平明顯升高，因此檢測HCY 水平有助于判斷患者病情嚴重程度，同時也可作為患者病情進展的評價指標[35]。

3 干預與治療

機體Hcy 水平過高可損傷血管內(nèi)皮細胞，使舒張血管物質(zhì)降低、血管擴張性下降，是導致高血壓疾病發(fā)生的重要因素之一，且高HCY 亦是心腦血管疾病的獨立危險因素，葉酸能為HCY 代謝過程提供必備的甲基，如孕期葉酸補充不足或代謝障礙，即可影響HCY 的代謝過程，致使體內(nèi)HCY 水平增加。而當孕婦葉酸缺乏、HCY 代謝障礙時，體內(nèi)HCY 過剩，使活性氧大量產(chǎn)生，可加重胎盤血管內(nèi)皮細胞損傷，引起胎盤血管病變及凝血系統(tǒng)異常，進而導致妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結局發(fā)生。在孕期應科學調(diào)節(jié)葉酸、VitB 補充劑量，緩解各孕期HCY代謝障礙狀態(tài)，降低妊娠期高血壓及不良妊娠結局發(fā)生率[36]。

4 總結

綜上所述，目前研究HCY 對心腦血管的研究機制較為全面，但HCY 對妊娠相關疾病的發(fā)病機制及治療方案還沒有明確，仍需進一步研究。