王蘭,陽(yáng)勇,王靜,唐麗甌,柳希芹,孫妍萍

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 青島 266003；2 青島市第八人民醫(yī)院；3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)二科)

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，日漸上升的發(fā)病率以及難治性癲癇病人數(shù)量的不斷上升使得其發(fā)病機(jī)制的研究成為熱點(diǎn)之一[1-2]。研究認(rèn)為，腦興奮和抑制機(jī)制失衡引起的大腦皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)在癲癇的病理生理過程中起重要作用[3]。目前，經(jīng)顱磁刺激(TMS)是唯一可以主動(dòng)對(duì)大腦功能進(jìn)行干預(yù)并探討大腦高級(jí)功能的技術(shù)[4]，通過該技術(shù)對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性評(píng)估，有助于了解癲癇等疾病的發(fā)病機(jī)制[5-6]。目前TMS研究中，癲癇類型依照1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，與最新分類標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。本研究利用TMS指標(biāo)評(píng)價(jià)不同類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的差異以及可能的影響因素，探討新分類標(biāo)準(zhǔn)下癲癇類型及抗癲癇藥物(AEDs)對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1研究組 2018年12月—2019年12月，選取就診于我院癲癇門診的局灶性癲癇病人31例及全面性癲癇病人21例作為研究組，其中男26例，女26例；年齡12～64歲，平均(29.06±14.13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡10～65歲；②符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2017年提出的癲癇發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，且根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖可以準(zhǔn)確地進(jìn)行分類(局灶性癲癇起源于大腦的一個(gè)小的區(qū)域，可擴(kuò)散累及雙側(cè)半球，但臨床表現(xiàn)及腦電圖結(jié)果均提示異常放電起源于一側(cè)；全面性癲癇起源于廣泛的、雙側(cè)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)；通常涉及強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、肌陣攣及失神發(fā)作中的一種或多種)；③顱腦影像學(xué)檢查未見異常；④尚未應(yīng)用AEDs或已規(guī)范應(yīng)用AEDs方案治療2月以上[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②有神經(jīng)、精神系統(tǒng)其他陽(yáng)性體征可能影響測(cè)定結(jié)果者[9]；③有脊髓病變、高血壓及心臟病等其他嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病[10]；④體內(nèi)有金屬置入物；⑤受試者或其監(jiān)護(hù)人不同意進(jìn)行TMS。根據(jù)癲癇類型及服藥情況，將病人分為局灶未服藥組(B組，n=14)、局灶服藥組(C組，n=17)、全面未服藥組(D組，n=13)與全面服藥組(E組，n=8)。

1.1.2對(duì)照組 同期選取我院健康查體(n=6)及志愿者(n=9)為對(duì)照組(A組),男7例，女8例；年齡18～65歲，平均(30.13±13.41)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)神經(jīng)、精神疾病，無(wú)乙醇或其他藥物濫用史[11]；②無(wú)遺傳性癲癇病史及家族史；③無(wú)顱腦外傷及手術(shù)史；④無(wú)體內(nèi)金屬置入物等不適宜進(jìn)行TMS檢查者；⑤無(wú)高血壓及其他嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法

應(yīng)用磁刺激器(CCY-I型，依瑞德公司)，刺激線圈為圓形線圈，直徑125 mm；最大磁場(chǎng)輸出強(qiáng)度為3.0 T，輸出強(qiáng)度以儀器的最大輸出強(qiáng)度的百分比表示，測(cè)量各組運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)和靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)。①M(fèi)EP檢測(cè)：采用單脈沖磁刺激，以適當(dāng)?shù)拇碳?qiáng)度作用于大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，記錄對(duì)側(cè)肢體靶肌表面電信號(hào)變化，包括振幅(MEP-A)和潛伏期(MEP-L)[12]。②RMT檢測(cè)：受試者靶肌放松，多次刺激大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，以至少有50%的刺激誘發(fā)出波幅大于50 μV的MEP時(shí)的刺激強(qiáng)度為RMT，其結(jié)果以磁刺激儀最大輸出強(qiáng)度的百分比表示[13]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

各組年齡、性別及優(yōu)勢(shì)手分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組各指標(biāo)測(cè)量結(jié)果比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，側(cè)別、組別RMT、MEP-A和MEP-L水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.950～2.262,P>0.05)；組別與側(cè)別無(wú)交互作用(F=0.614～1.553,P>0.05)。RMT、MEP-A水平組別比較差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.104、2.258，P=0.091、0.073)，但具有建議性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.10),可以進(jìn)行后續(xù)比較。組間兩兩比較顯示，局灶未服藥組與局灶服藥組、局灶未服藥組與全面服藥組整體RMT水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.059、-2.059，P<0.05)；局灶服藥組與正常對(duì)照組、局灶未服藥組與正常對(duì)照組整體MEP-A水平比較差異有顯著性(t=2.375、2.641，P<0.05)。其余組間RMT、MEP-A比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組各指標(biāo)測(cè)量結(jié)果比較

3 討 論

普遍認(rèn)為，大腦皮質(zhì)興奮性的改變?cè)诎d癇的發(fā)病過程中起著重要作用，而大腦皮質(zhì)興奮性高低取決于神經(jīng)元靜息膜電位與閾值之間差值的大小[14]。有研究顯示，能夠影響離子通道狀態(tài)的因素均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性的改變[1]。發(fā)生改變的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量及分布范圍達(dá)到一定程度，即可引發(fā)大腦皮質(zhì)興奮性改變[15]。有學(xué)者認(rèn)為，隨著機(jī)體生理狀態(tài)的改變，大腦皮質(zhì)興奮性可發(fā)生改變[1]，但仍有部分研究結(jié)論與之相反[16]。為解釋這一現(xiàn)象，有研究者綜述了正常人群及癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的影響因素，認(rèn)為年齡、性別等因素對(duì)整個(gè)人群大腦皮質(zhì)興奮性影響并不顯著[17]，原因可能在于這些因素對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性的影響是持續(xù)而緩慢的，這些潛移默化的改變激活了自身大腦皮質(zhì)下興奮與抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制，從而減弱甚至消除了這些因素對(duì)于大腦皮質(zhì)興奮性的影響[5，17]。本研究中各組病人年齡、性別等人口學(xué)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究對(duì)象的性別、年齡等人口因素符合人群分布，其對(duì)皮質(zhì)興奮性無(wú)影響，因此認(rèn)為本研究中研究對(duì)象的性別、年齡等因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)影響。

已有研究結(jié)果顯示，癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高[18]，但也有部分試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高的證據(jù)[19]。不同研究采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)各不相同，但總體來看，RMT在多種類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性評(píng)價(jià)中應(yīng)用最廣[20]。除RMT外，MEP-A及MEP-L同樣反映了大腦皮質(zhì)脊髓束的完整性及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性，但其影響因素較多，不僅受刺激強(qiáng)度、激活的神經(jīng)元數(shù)量等因素影響，受試者靶肌的狀態(tài)、重復(fù)刺激的次數(shù)及周圍神經(jīng)病變亦會(huì)對(duì)測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生影響[21-22]。

本文研究結(jié)果顯示，局灶服藥組RMT水平明顯高于局灶未服藥組，提示AEDs的應(yīng)用使局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平顯著下降，與BADAWY等[23]的研究結(jié)果相一致，國(guó)內(nèi)亦有研究支持這一結(jié)論[24]。本文結(jié)果還顯示，局灶未服藥組與全面服藥組RMT差異有顯著性，但兩組間影響因素包括癲癇類型及AEDs，無(wú)法精確分析兩項(xiàng)因素對(duì)于差異的作用大小。結(jié)合本文局灶未服藥組與全面未服藥組、局灶服藥組與全面服藥組RMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)AEDs對(duì)癲癇病人RMT水平的影響強(qiáng)于癲癇類型的影響。但這一推論尚無(wú)有力的研究佐證，有待進(jìn)一步多中心、大樣本的對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本文結(jié)果顯示，局灶服藥組與正常對(duì)照組、局灶未服藥組與正常對(duì)照組MEP-A水平差異有顯著性，提示局灶性癲癇病人無(wú)論是否服用AEDs，其大腦皮質(zhì)興奮性相較于正常人群均明顯升高，這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果相一致[19，23]。提示MEP-A水平檢測(cè)可作為局灶性癲癇病人臨床診療輔助手段。本文全面性癲癇未服藥組及服藥組分別與正常對(duì)照組相比較，RMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與BADAWY等[25]的研究結(jié)果相符。有研究認(rèn)為，全面性癲癇病人無(wú)論是否服用AEDs，其RMT水平與正常人群差異無(wú)顯著性，其原因可能為：廣泛的異常放電激活了大腦皮質(zhì)下?-氨基丁酸能抑制性環(huán)路，使得癲癇病人腦皮質(zhì)興奮性整體水平下降，從而起到自我保護(hù)作用[26]。這一解釋已得到了大部分研究者的認(rèn)可[27]。亦有研究結(jié)果顯示，全面性癲癇病人在未應(yīng)用AEDs時(shí)MEP-A較正常人升高，提示全面性癲癇未服藥病人可能存在大腦皮質(zhì)興奮性升高的現(xiàn)象[1，28]。而本文結(jié)果顯示，全面性癲癇未服藥組與正常對(duì)照組MEP-A水平比較差異無(wú)顯著性，其原因可能與個(gè)體間差異較大、樣本缺乏代表性有關(guān)。

綜上所述，AEDs能夠明顯降低局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平；局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性較全面性癲癇病人升高，大腦皮質(zhì)興奮性水平檢測(cè)在癲癇尤其是局灶性癲癇的臨床輔助診斷中有著廣闊的應(yīng)用前景。但本研究作為單中心試驗(yàn)存在一定局限性：樣本量較少，未將AEDs的種類作為分組依據(jù)，因此本文研究結(jié)果尚無(wú)法支持具體類型AEDs對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性的影響。本文研究不足之處尚有待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步完善。