劉慧君 陳 鋒 范冠杰

[1 廣州中醫(yī)藥大學同等學力申請博士學位人員，廣東省廣州市 510405，電子郵箱：94033714@qq.com；2 湖北省鄂東醫(yī)療集團市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院)內分泌科，黃石市 435000；3 廣東省中醫(yī)院內分泌科，廣州市 510120]

《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]將二甲雙胍推薦為治療2型糖尿病的一線用藥和聯合治療的基本用藥。但當2型糖尿病腎病患者的腎功能不全進一步加重，預估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)時，二甲雙胍需要減量，當eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時，二甲雙胍被禁用[2]。研究顯示，中醫(yī)藥治療2型糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的優(yōu)勢[3]。糖腎康膏方是鄂東醫(yī)療集團市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院)內分泌科醫(yī)生根據多年中醫(yī)治療糖尿病腎病的臨床經驗總結出來的協定中藥方，并以此做成膏方劑型，在治療糖尿病腎病上已取得了較好的臨床效果[4]。本研究探討糖腎康膏方治療禁用二甲雙胍片的2型糖尿病腎病患者的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2020年1月鄂東醫(yī)療集團市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院)內分泌科收治的80例禁用二甲雙胍片治療的2型糖尿病腎病患者作為研究對象。診斷標準：2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的相關診斷標準[5]；糖尿病腎病的診斷標準以病理診斷為金標準，主要表現為基梅爾施泰和威爾遜結節(jié)、腎小球系膜增生、基底膜增厚等腎小球病變[6]；糖尿病腎病的分期標準采用國際公認的Mogensen分期標準[7]，患者被確診為糖尿病腎病后，根據eGFR分期(包括1期、2期、3a期、3b期、4期和5期)[8]來判斷腎功能受損嚴重程度。納入標準： 符合2型糖尿病診斷標準，且符合糖尿病腎病診斷及分期標準(Ⅳ期)，并滿足30 mL/(min·1.73 m2)≤eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的條件者。排除標準：(1)非2型糖尿病的其他類型糖尿病者；(2)原發(fā)性腎臟疾病及由其他疾病繼發(fā)的腎臟疾病者；(3)糖尿病腎病分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ期者；(4)eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)或eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)者；(5)急性糖尿病并發(fā)癥者(如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸性酸中毒等)；(6)合并有心力衰竭、惡性心律失常、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病等嚴重心腦肺疾病者；(7)病程>10年者；(8)無法配合治療或檢查者。采用單純隨機雙盲抽樣分組法，將患者分為對照組和觀察組，各40例。對照組男性22例，女性18例，年齡56～79(67.3±6.8)歲，病程10～17(13.6±1.8)年，觀察組男性24例，女性16例，年齡55～80(66.8±7.9)歲，病程11～17(14.2±1.3)年，兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。所有研究對象均已簽署知情同意書，本研究經鄂東醫(yī)療集團市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 根據體重、血糖控制情況為兩組患者制定標準化的糖尿病飲食餐，每餐后均進行30 min的中等強度的有氧活動(以身體出汗為宜)，并積極治療其他基礎疾病。在此基礎上，對照組采用超短效胰島素[門冬胰島素注射液，諾和諾德(中國)制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20153001]三餐前皮下注射(起始劑量均為6個單位)和長效胰島素[甘精胰島素注射液，賽諾菲(北京)制藥有限公司，批準文號：9BJA028]睡前皮下注射(起始劑量為12個單位)進行降血糖治療，并根據手指末梢血糖結果及時調整胰島素劑量；觀察組在對照組基礎上，加用糖腎康膏方口服治療，糖腎康膏方的藥物組成：炙黃芪30 g，黨參20 g，山藥20 g，麥冬15 g,天冬15 g，澤瀉20 g，茯苓15 g，豬苓20 g，薏苡仁30 g，黃柏10 g，知母10 g，大黃5 g,黃精20 g，枸杞30 g，熟地15 g，山茱萸15 g，當歸20 g，川芎20 g，甘草10 g。對于眼瞼水腫、下肢水腫甚者，可加車前草20 g,萹蓄15 g，瞿麥15 g，大腹皮15 g；對于面色晦暗、肢體紫暗瘀血甚者，可加三七10 g，水蛭10 g，地龍10 g，丹參30 g；對于四肢欠溫、五更泄瀉陰損及陽者，可加肉蓯蓉10 g，巴戟天10 g，補骨脂10 g，肉桂10 g；對于視物模糊甚者，可加菊花15 g，枸杞20 g，石斛10 g。上述中藥方30劑，加用木糖醇1 000 g收膏(木糖醇不會升高血糖，且能改善口感)，最后制成一料重約1 200 g的膏方，每日早、晚餐后溫水沖服，10 g/次。兩組療程均為3個月。治療期間每日采用美國強生公司生產的強生穩(wěn)悅智優(yōu)型血糖儀(型號AW 06856104A)監(jiān)測患者三餐前、三餐后2 h及睡前手指末梢血糖(住院期間由護士檢測，出院后由患者或家屬檢測)。

1.3 觀察指標

1.3.1 血液指標：治療前及治療3個月后采集患者靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min獲取血清及紅細胞，血清用于檢測空腹血糖、早餐后2 h血糖、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平，紅細胞用于檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平，采用己糖激酶法檢測空腹血糖、早餐后2 h血糖、FINS，采用酶法檢測HbA1c，試劑盒均購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司(批號：141421003、2019030100、141121010、045621002)，儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產的全自動生化免疫分析儀(型號：BS-2000M)，采用穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model assessment，HOMA)[9]計算HOMA-胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及穩(wěn)態(tài)模型評估胰島β細胞功能(homeostasis model assessment-islet β cell function,HOMA-β)，HOMA-IR=空腹血糖×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/( 空腹血糖-3.5)。

1.3.2 尿液指標：治療前及治療3個月后留取晨尿6 mL，采用免疫透射比濁法檢測尿微量白蛋白，采用肌氨酸氧化酶法檢測尿肌酐，試劑盒均購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司(批號：046021002、141121010)。儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產的全自動生化免疫分析儀(型號：BS-2000M)，計算尿白蛋白與肌酐比值(albuminuria-to-creatinine ratio，ACR)。預估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),采用2006年我國eGFR協作組制定的適用于中國人的改良腎臟病飲食公式[10-11]進行計算：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血清肌酐-1.234×年齡-0.179(如果是女性×0.79)(血清肌酐單位：mg/dL)。

1.3.3 體質指數、每日胰島素劑量、發(fā)生低血糖的情況：記錄兩組治療前及治療3個月后體質指數，治療期間每日胰島素劑量及發(fā)生低血糖次數(隨機血糖<3.9 mmol/L)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后觀察指標的比較 治療前，兩組患者空腹血糖、早餐后2 h血糖、HbA1c、ACR、eGFR、FINS、HOMA-IR指數、HOMA-β、體質指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者eGFR、FINS、HOMA-β水平高于治療前，且觀察組eGFR、HOMA-β水平高于對照組，兩組患者空腹血糖、早餐后2 h血糖、HbA1c、ACR水平均低于治療前，且觀察組上述指標低于對照組(均P<0.05)，對照組HOMA-IR指數及體質指數高于治療前，而觀察組HOMA-IR指數及體質指數均低于治療前及對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后觀察指標的比較(x±s)

組別nACR(mg/g)治療前治療后t值P值eGFR[mL/(min·1.73 m2)]治療前治療后t值P值FINS(mIU/L)治療前治療后t值P值對照組40426.7±7.3269.5±4.8156.027<0.00140.8±2.946.2±3.45.135<0.0016.8±1.716.8±1.69.547<0.001觀察組40427.1±4.2193.7±3.7235.894<0.00141.3±2.457.1±4.014.942<0.0017.1±1.211.3±1.24.083<0.001 t值0.30175.2850.47210.6290.24317.393P值0.765<0.0010.616<0.0010.379<0.001

組別nHOMA-IR指數治療前治療后t值P值HOMA-β治療前治療后t值P值體質指數(kg/m2 )治療前治療后t值P值對照組403.5±0.76.2±0.52.648<0.00116.2±1.971.4±2.153.863<0.00128.5±2.632.4±2.73.819<0.001觀察組403.8±0.43.1±0.80.652<0.00116.7±1.578.0±1.961.421<0.00128.9±2.125.3±2.23.574<0.001 t值0.2693.0740.4816.5250.3737.016P值0.341<0.0010.732<0.0010.801<0.001

2.2 兩組患者治療期間每日胰島素劑量及低血糖發(fā)生率的比較 觀察組每日胰島素劑量為(24.8±3.1)U，低血糖發(fā)生率為0，對照組每日胰島素劑量為(36.2±3.6)U，低血糖發(fā)生率為17.5%(7/40)，觀察組每日胰島素劑量及低血糖發(fā)生率低于對照組(t=15.176，P<0.001；χ2=5.636,P=0.018)。

3 討 論

2019年國際糖尿病聯盟發(fā)布的全球糖尿病地圖(第9版)指出，全世界約有4.63億糖尿病患者(年齡20～79歲)，其中我國約有1.164億，超過全世界糖尿病患者總數的1/4，患病率居世界首位[12]。流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率為11.2%[13]，糖尿病已成為我國乃至世界的公共衛(wèi)生問題。糖尿病的危害主要是其并發(fā)癥，尤其是慢性并發(fā)癥，糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的微血管病變的慢性并發(fā)癥。在我國，糖尿病腎病已成為慢性腎臟疾病和終末期腎病發(fā)病的主要原因[14-15]。早期、及時、有效的治療是延緩糖尿病腎病進展的手段。但隨著2型糖尿病進展到糖尿病腎病，胰島β細胞功能也進一步下降，需要胰島素補充替代治療。而長期大劑量的胰島素補充替代治療會進一步增加低血糖、胰島素抵抗的風險。目前臨床上常用的具有改善胰島素抵抗作用的口服降糖藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。噻唑烷二酮類降糖藥物(如吡格列酮)作為胰島素的增敏劑，主要通過增加靶細胞對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗而降低血糖，但有文獻報告，噻唑烷二酮類降糖藥物會增加骨折和心力衰竭的風險[16-17]。且《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[2]指出，嚴重腎功能不全患者禁用吡格列酮。這使得噻唑烷二酮類藥物的臨床應用受到限制。二甲雙胍除了具有降低血糖的作用，還可以改善胰島素抵抗，從而減少胰島素使用的總劑量。有文獻報告，二甲雙胍治療2型糖尿病合并慢性腎臟疾病安全有效，不會增加乳酸酸中毒的發(fā)病率，且有保護腎臟等作用[18]。還有研究顯示，二甲雙胍能改善血管內皮細胞的胰島素抵抗作用[19]，在2型糖尿病患者存在胰島素抵抗時，使用二甲雙胍能增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗和脂代謝[20]?！吨袊?型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]將二甲雙胍推薦為治療2型糖尿病的一線用藥和聯合治療中的基本用藥，且最新的《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[21]仍堅持這一觀點，但《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[2]指出，當2型糖尿病腎病患者出現腎功能不全進一步加重，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)時，二甲雙胍需要減量，eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)時，則禁用二甲雙胍。因此，尋找更有效的藥物治療后期糖尿病腎病患者具有重要意義。

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”病的范疇，其中醫(yī)主癥有多飲、多食、多尿、形體消瘦，主要病機為陰虛燥熱。消渴病按其病位可分為上消(肺)、中消(脾胃)和下消(腎)。其中腎為關鍵病位。肺主宣發(fā)，為水之上源，胃為水谷之海，脾主運化，為胃行其津液。腎主藏精。消渴日久，耗氣傷陰，虛實夾雜，可出現水濕內停、氣虛血瘀、肝腎陰虛、陰陽兩虛等證，消渴中晚期的主要并發(fā)癥可有胸痹、心悸、水腫、卒中等。糖尿病進展到糖尿病腎病時，中醫(yī)主癥還可見面浮身腫、肢體困重、胸悶腹脹、嘔惡納呆等，出現了中醫(yī)“水腫”病的并發(fā)癥。在中醫(yī)上，糖尿病腎病主要病機為氣陰兩虛、水濕內停，糖尿病腎?、蟆ⅱ羝诙嘁运[、心悸為主要臨床表現，糖尿病腎?、跗趧t多以全身水腫、心悸、氣促、氣厥等為主要臨床表現。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病等慢性疾病有著獨特的優(yōu)勢，我科室根據多年的中醫(yī)治療糖尿病腎病的經驗，采用具有益氣養(yǎng)陰、利水消腫功效的協定方糖腎康膏方治療糖尿病腎病，方中炙黃芪、黨參、山藥、麥冬、天冬益氣養(yǎng)陰，澤瀉、茯苓、豬苓、薏苡仁利水消腫，山茱萸、枸杞、熟地、黃精補益肝腎、養(yǎng)陰生精，川芎、當歸活血行氣、化瘀止痛，大黃、知母、黃柏通腑瀉毒、滋陰清熱。膏方，也稱為“膏劑”，屬于中醫(yī)八種劑型之一。膏劑有外敷、內服兩種使用方式。內服膏劑，后來逐漸也被稱為膏方。膏方較傳統水煎劑具有效用緩和、穩(wěn)定持久[22]；辨證論治，一人一方；體積較小，服用、攜帶方便；服用時間較長，符合慢性疾病長期治療的原則。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者eGFR、HOMA-β水平高于對照組，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、ACR、HOMA-IR指數、體質指數以及每日胰島素劑量、低血糖發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)，這提示，對于禁用二甲雙胍片的2型糖尿病腎病患者，在胰島素治療的基礎上，加用中藥糖腎康膏方口服，既能有效地降低降血糖、減輕胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能、降低體質指數和低血糖風險，還能改善腎功能、降低ACR，從而避免尿毒癥的發(fā)生，值得臨床應用推廣。但本研究樣本量較少，且為單中心研究，今后將與多家醫(yī)療機構合作，擴大樣本量進行研究以驗證結果。

綜上所述，在胰島素治療的基礎上，給予糖腎康膏方治療禁用二甲雙胍片的2型糖尿病腎病患者既可以有效地控制血糖，減輕胰島素抵抗，又可以改善腎功能、降低ACR，從而避免尿毒癥的發(fā)生。