徐偉麗 劉勇先 朱華強(qiáng)

(山東省威海市立第三醫(yī)院心內(nèi)科，威海市 264200，電子郵箱：xwl15166119975xwl@163.com)

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以左心室或雙心室擴(kuò)張并伴收縮功能受損為特征的原發(fā)性心肌病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性心力衰竭、心肌纖維化、左心室收縮功能下降、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常及心源性猝死，預(yù)后極差[1-3]。目前，臨床治療DCM多以利尿劑、洋地黃、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等綜合治療為主，但效果并不理想[4-5]。曲美他嗪最早用于治療心絞痛，近年來(lái)，臨床實(shí)踐及研究證明該藥物對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，可恢復(fù)、改善心肌能量代謝[6]。另有研究表明，左卡尼汀可降低心肌梗死后心力衰竭病死率，有望用于治療DCM心力衰竭[7]，為DCM臨床治療提供了新思路。病理學(xué)及組織學(xué)檢查已證實(shí)，DCM患者心肌內(nèi)存在大量纖維瘢痕組織[8]。本研究探討左卡尼汀聯(lián)合曲美他嗪治療老年DCM患者對(duì)心肌纖維化的改善作用，旨在為DCM的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月至2019年4月在我院治療的195例老年DCM患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第八版《內(nèi)科學(xué)》[9]中DCM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)確診；年齡>60歲；心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；患者或其家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有肝腎功能障礙者；合并心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、急性心力衰竭、惡性心律失常者；伴有嚴(yán)重感染者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬锍煞志哂惺褂媒勺C者；納入研究前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)DCM正規(guī)治療，可能影響本研究結(jié)果者；合并惡性腫瘤者；伴有精神障礙性疾病，無(wú)法配合本研究者。將患者按照就診順序隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照A組、對(duì)照B組，各65例。3組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)、心功能分級(jí)及合并癥情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法：3組均予以常規(guī)治療，如控制誘因，予以利尿劑、洋地黃制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照A組予以左卡尼汀(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990372)口服，2 g/次，2次/d；對(duì)照B組予以曲美他嗪(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066534)口服，20 mg/次，3次/d；觀察組予以左卡尼汀聯(lián)合曲美他嗪治療，用法、用量同對(duì)照A、B組。3組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)：(1)療程結(jié)束后評(píng)價(jià)臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]，顯效：心功能改善2級(jí)，主要癥狀、體征明顯緩解；有效：心功能改善1級(jí)，主要癥狀、體征有所改善；無(wú)效：心功能無(wú)變化，主要癥狀、體征加重或死亡?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)生化指標(biāo)水平。治療前、療程結(jié)束后抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，血清置于-20℃保存，血漿置于-80℃保存。采用放射免疫法測(cè)定血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、層粘連蛋白(laminin，LN)水平，采用雙抗體夾心免疫熒光法測(cè)定血清心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌紅蛋白水平，試劑盒均購(gòu)自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所(批號(hào)：W21612504A、W2161310DA、W21612203A)，嚴(yán)格遵循試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行操作。(3)左心室心肌T1值。治療前、療程結(jié)束后采用Siemens Verio 3.0T型磁共振掃描儀進(jìn)行磁共振縱向弛豫時(shí)間(T1)成像，記錄增強(qiáng)前后左心室心肌T1值。(4)左室舒張期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。治療前、療程結(jié)束后采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)LVEDD、LVEF，以改良Simpson法測(cè)定。(5)不良反應(yīng)。記錄患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括頭暈、胃腸道不適、食欲不振等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者臨床療效的比較 治療后，觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照A組、對(duì)照B組(z=2.469，P=0.014)，3組治療總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.362，P=0.042)，且觀察組高于對(duì)照A組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 3組患者血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平的比較 治療前，3組患者血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，對(duì)照A組、對(duì)照B組、觀察組血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平依次降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平的比較(x±s，μg/L)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與對(duì)照A組比較，#P<0.05。

2.3 3組患者心肌標(biāo)志物的比較 治療前，3組患者血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后，對(duì)照A組、對(duì)照B組、觀察組血清cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平依次降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組患者心肌標(biāo)志物水平的比較(x±s)

注：與觀察組比較，*P<0.05；與對(duì)照A組比較，#P<0.05。

2.4 3組患者左心室心肌T1值的比較 治療前，3組患者增強(qiáng)前及增強(qiáng)后的左心室心肌T1值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，對(duì)照A組、對(duì)照B組、觀察組增強(qiáng)前左心室心肌T1值依次降低，增強(qiáng)后左心室心肌T1值依次升高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組患者左心室心肌T1值的比較(x±s，ms)

2.5 3組患者心功能指標(biāo)的比較 治療前，3組患者LVEDD、LVEF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，對(duì)照A組、對(duì)照B組、觀察組LVEDD依次降低，LVEF依次升高(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 3組患者心功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.676，P=0.433)。見(jiàn)表7。

表7 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

除高血壓和冠心病外，DCM也是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一。隨著臨床對(duì)DCM認(rèn)識(shí)的深入以及各種診斷技術(shù)的進(jìn)步，尤其是超聲心動(dòng)圖及心臟放射性核素檢查等影像診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，DCM的發(fā)病率逐漸增長(zhǎng)，受到臨床高度重視[11-12]。目前，臨床針對(duì)DCM的治療以控制癥狀為主，但常規(guī)的治療方法，如洋地黃、利尿劑等治療難以獲得滿意的效果[13-14]。尋找新的治療方法對(duì)改善DCM預(yù)后有重要意義。

DCM的發(fā)病是多種因素相互作用的結(jié)果，可引起心肌細(xì)胞損傷、心臟擴(kuò)張、心肌重構(gòu)，該過(guò)程可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起血流動(dòng)力學(xué)異常與心肌供血不足，造成心肌缺氧、缺血，進(jìn)一步加重心肌損傷，促使心肌損傷標(biāo)志物cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白過(guò)量分泌。DCM臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。當(dāng)機(jī)體發(fā)生心力衰竭時(shí)，葡萄糖、乳酸氧化減少，脂肪酸氧化增加，致使代謝需氧量增加。三磷酸腺苷可利用率減少是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展的主要原因[15]。左卡尼汀又被稱為左旋肉堿，其作為一種小分子氨基酸衍生物，是介導(dǎo)脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化供能的重要輔助因子，可將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜輸送至膜內(nèi)，促進(jìn)脂肪酸β氧化的同時(shí)也加速三磷酸腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而提高心肌細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷水平，阻止或延緩心力衰竭的發(fā)展。此外，心肌缺氧、缺血時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)生左旋肉堿含量下降，心肌依靠糖酵解供能，心肌細(xì)胞代謝功能障礙。補(bǔ)充外源性左卡尼汀，可增加脂肪酸β氧化作用，為缺血心肌提供足夠能量的同時(shí)，有利于缺血心肌收縮功能的恢復(fù)[16]。曲美他嗪是一種長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶抑制劑，其可通過(guò)抑制線粒體內(nèi)3-酮酰輔酶A硫解酶的活性，抑制氧化磷酸化及脂肪酸氧化，使得心肌可攝取脂肪酸減少，使得能量代謝由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，?xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷與磷酸肌酸含量增多，從而為心肌提供更多能量，改善心肌氧供需平衡；緩解細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣堆積，保護(hù)心臟收縮、舒張功能；抑制氧自由基內(nèi)皮素釋放，避免細(xì)胞溶解及內(nèi)膜損傷，減少心肌細(xì)胞凋亡、壞死所致的心室重構(gòu)、心功能減退[17]。在臨床上，曲美他嗪主要用于治療心絞痛，但最近臨床研究發(fā)現(xiàn)其可用于治療DCM心力衰竭[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清LVEDD、cTnT、cTnI、CK-MB、肌紅蛋白水平低于對(duì)照A組和對(duì)照B組，LVEF高于對(duì)照A組和對(duì)照B組，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組A組和B組(P<0.05)，提示左卡尼汀聯(lián)合曲美他嗪治療DCM，可明顯減輕心肌損傷，改善患者心功能，進(jìn)一步提高治療效果。其原因可能為左卡尼汀、曲美他嗪具有協(xié)同作用，從而提高治療效果。

DCM一旦出現(xiàn)充血性心力衰竭，除神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活、血流動(dòng)力學(xué)紊亂外，還可導(dǎo)致心肌能量耗竭，最終導(dǎo)致心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡。心肌纖維化主要是由于間質(zhì)內(nèi)心肌成纖維細(xì)胞增多，膠原蛋白大量沉積伴所在區(qū)域間質(zhì)異常。心肌纖維化的程度與心臟疾病預(yù)后密切相關(guān)[19]。透明質(zhì)酸主要作為結(jié)締組織基質(zhì)而發(fā)揮作用，PCⅢ為Ⅲ型膠原前體，LN屬于結(jié)構(gòu)性糖蛋白，上述3個(gè)指標(biāo)與纖維組織的形成密切相關(guān)[20]。當(dāng)DCM患者出現(xiàn)心肌纖維化改變時(shí)，血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平明顯上調(diào)，且與纖維化程度有關(guān)[20]。動(dòng)物研究顯示，曲美他嗪對(duì)心力衰竭大鼠心肌纖維化具有明顯抑制作用[21]。王二玲等[22]指出，左卡尼汀可通過(guò)抑制心肌纖維化阻止心室重構(gòu)，從而達(dá)到治療DCM的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平低于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)，提示曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀治療DCM可有效地改善患者心肌纖維化。T1成像技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)性，可定量評(píng)價(jià)心肌組織纖維化情況。本研究中，觀察組增強(qiáng)前左心室心肌T1值低于對(duì)照A、B組，增強(qiáng)后左心室心肌T1值高于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀治療DCM患者可以改善心肌纖維化。其原因可能為曲美他嗪、左卡尼汀可有效地預(yù)防及抑制心肌纖維化，維持心肌的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)。此外，本研究中對(duì)照B組血清透明質(zhì)酸、PCⅢ、LN水平、增強(qiáng)前左心室心肌T1值低于對(duì)照A組，增強(qiáng)后左心室心肌T1值高于對(duì)照A組(P<0.05)，提示曲美他嗪抑制心肌纖維化的效果優(yōu)于左卡尼汀，但其具體原因還需進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究結(jié)果還顯示，3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥并未增加藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，與單獨(dú)使用曲美他嗪或左卡尼汀相比，曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀治療老年DCM患者，可有效地改善心肌纖維化，促進(jìn)心功能恢復(fù)，值得臨床推廣與應(yīng)用。