林蔭光 陳 森 盧 雱 黃向煉

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院放療科，桂林市 541000，電子郵箱：376284010@qq.com)

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年度癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的發(fā)病率位居全球癌癥的首位，嚴(yán)重威脅著廣大女性的身體健康[1-2]。放射治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，隨著精準(zhǔn)放療的普及，調(diào)強(qiáng)放療逐漸成為乳腺癌術(shù)后放療的主流技術(shù)。國際輻射單位和測量委員會(huì)第50號(hào)、第62號(hào)報(bào)告指出，當(dāng)靶區(qū)劑量發(fā)生5%變化時(shí)有可能引起療效失控，所以在臨床靶區(qū)的基礎(chǔ)上需要外擴(kuò)一定的擺位邊界和體內(nèi)器官運(yùn)動(dòng)的內(nèi)邊界，最后才形成計(jì)劃靶區(qū)[3]。此外，呼吸運(yùn)動(dòng)引起的器官位移可能導(dǎo)致危及器官的劑量超量，因此危及器官的安全評估需要考慮運(yùn)動(dòng)位移的影響。在乳腺癌放療中，如果不對這些位移邊界進(jìn)行處理將嚴(yán)重影響治療效果[4-5]。四維計(jì)算機(jī)斷層掃描(four-dimensional computed tomography,4D-CT)是近年國際上興起的一種定位技術(shù)，它可獲得完整呼吸周期的圖像，其包含了呼吸運(yùn)動(dòng)信息及器官運(yùn)動(dòng)情況，能夠準(zhǔn)確地評估正常器官及靶區(qū)由于呼吸引起的位移[6]。本研究應(yīng)用 4D-CT 分析乳腺癌術(shù)后患者的胸壁運(yùn)動(dòng)及器官耐受劑量變化，為計(jì)劃靶區(qū)的確定和器官受照劑量的準(zhǔn)確評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年7月至2021年1月我院收治的50例乳腺癌術(shù)后放療女性患者作為研究對象，年齡30～65(45.2±6.3)歲，原發(fā)腫瘤位于右側(cè)28例、左側(cè)20例、雙側(cè)2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺癌根治術(shù)后或乳腺癌保乳術(shù)后；(2)肺功能正常且經(jīng)初步呼吸訓(xùn)練后可盡量保持平靜、均勻呼吸；(3)Karnofsky功能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Status Scale,KPS)評分≥80分；(4)患者自愿接受4D-CT掃描定位。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的心肺疾病；(2)既往有胸壁、肺部放療史者；(3)患側(cè)上肢無法上舉、外展活動(dòng)，無法滿足治療擺位要求。本研究獲得廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 4D-CT掃描的設(shè)備、材料 大孔徑CT模擬定位機(jī)(型號(hào)：Philips Brilliance CT Big Bore)，購自飛利浦公司；壓力傳感器、定位體架、人體定位泡沫墊，購自廣州富瑞健康科技有限公司。

1.3 檢查方法

1.3.1 體位固定及體表標(biāo)記要求：患者保持仰臥位，雙側(cè)手臂外展上舉，手掌置于頭枕部，泡沫墊固定胸部、頸部及手臂。定位時(shí)在患側(cè)(雙側(cè)病灶的患者則為兩側(cè))胸壁鎖骨中線上的鎖骨下區(qū)、乳腺區(qū)、乳腺下區(qū)分別貼標(biāo)記點(diǎn)做位移追蹤標(biāo)記，定位前對患者進(jìn)行簡單呼吸訓(xùn)練，使其盡量保持平靜、均勻呼吸。

1.3.2 掃描過程：在患者胸部呼吸幅度明顯的區(qū)域放置壓力傳感器監(jiān)測患者呼吸，并經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件轉(zhuǎn)換為呼吸節(jié)律曲線，待呼吸曲線平穩(wěn)后，采用4D-CT掃描模式采集不同時(shí)相的數(shù)據(jù)，掃描條件為120 kV、600 mAs、掃描時(shí)間>60 s。CT 掃描結(jié)束后，利用4D軟件對不同位置、不同呼吸時(shí)相的CT數(shù)據(jù)進(jìn)行重建，最終得到動(dòng)態(tài)的CT電影模式和每個(gè)呼吸周期的10組時(shí)相CT序列，后者分別命名為T0(吸氣末)、T10、T20 (呼氣中)、 T30、T40、T50(呼氣末)、T60、T70(吸氣中)、T80、T90，并通過網(wǎng)絡(luò)把各序列傳輸?shù)街悄芄串嬒到y(tǒng)及計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3.3 胸壁及器官呼吸位移的測量：通過4D重建，利用電影模式及距離測量工具(cursor、line)，在自由呼吸狀態(tài)下，監(jiān)測患者體表各標(biāo)記點(diǎn)在各個(gè)方向上的最大移動(dòng)度，以及患側(cè)膈頂在頭腳方向上的最大呼吸位移，對于雙側(cè)病灶的患者則取兩側(cè)位移的平均值。

1.3.4 T0、T50時(shí)相心臟和患側(cè)肺體積變化的測定：4D軟件處理后，將T0、T50時(shí)相的CT數(shù)據(jù)傳輸?shù)桨匾曖t(yī)療PVmed系統(tǒng)，智能勾畫出兩個(gè)時(shí)相的心臟和肺組織，并計(jì)算其體積大小，對于雙側(cè)病灶的患者則取兩側(cè)肺體積的平均值。

1.3.5 T0、T50時(shí)相心臟和肺耐受劑量的比較：由于接受根治術(shù)的患者的治療區(qū)包括鎖骨上區(qū)域，計(jì)劃復(fù)雜，不好進(jìn)行比較，保乳術(shù)后的患者的主要治療區(qū)域是乳腺區(qū)域，計(jì)劃簡單，因此本研究只選擇了10例左側(cè)保乳術(shù)后的患者進(jìn)行T0和T50時(shí)相心臟和肺耐受劑量的比較。通過 PVmed系統(tǒng)智能勾畫出這10例患者的T0、T50時(shí)相的臨床靶區(qū)，由同一名醫(yī)生依據(jù)美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組的推薦[7]及臨床經(jīng)驗(yàn)修改靶區(qū)，并在臨床靶區(qū)的基礎(chǔ)上外擴(kuò)6 mm且避開體表4 mm生成計(jì)劃靶區(qū)。同一物理師在飛利浦計(jì)劃系統(tǒng)(Pinnacle39.8)上按同等參數(shù)制定T0、T50時(shí)相的放療計(jì)劃，計(jì)劃靶區(qū)需滿足95%體積的照射劑量達(dá)到50 Gy的要求，2 Gy/次，共25次，每周5次；行兩側(cè)射野照射，內(nèi)側(cè)射野角度在110°～140°之間，外側(cè)射野角度在300°～330°之間。最后通過劑量體積直方圖得出心臟的平均受照劑量(mean dose，Dmean)和患側(cè)肺受照射量20 Gy的體積(V20)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn),組間內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者胸廓呼吸位移分布特點(diǎn)和膈肌在頭腳方向上的最大位移度 50例患者在自由呼吸狀態(tài)下，患側(cè)胸壁標(biāo)記點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)位移情況見表1?；颊咴谄届o呼吸狀態(tài)下所監(jiān)測的標(biāo)記點(diǎn)位移均小于4 mm，各標(biāo)記點(diǎn)位移最大的方向均為前后方向，其次是頭腳方向，左右方向呼吸引起的位移很小。乳腺下區(qū)標(biāo)記點(diǎn)在左右方向、前后方向、頭腳方向的位移均大于鎖骨下區(qū)標(biāo)記點(diǎn)(z=-2.549，P=0.002；z=-2.812，P=0.043；z=-2.712，P=0.018)。患側(cè)膈肌在頭腳方向上的移位(器官平均位移度)為6.5～21.0(11.58±4.76)mm，大于胸壁靶區(qū)下區(qū)(乳腺下區(qū))頭腳方向上的位移(1.08±0.43)mm(z=-2.803，P=0.046)。

表1 乳腺癌患者各胸壁參考標(biāo)志點(diǎn)在各個(gè)方向上的位移情況(x±s，mm)

2.2 呼吸對心臟、肺體積的影響 50例患者在平靜呼吸狀態(tài)下，T0與T50時(shí)相的心臟體積分別為(547.8±85.9)cm3、(543.8±88.5)cm3,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.511，P=0.541)；T0時(shí)相的肺體積為(1 172.5±170.5)cm3，大于T50時(shí)相的(1 045.6±165.5)cm3(t=5.881,P<0.001)。

2.3 呼吸對心臟和肺受照劑量的影響 10例左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)患者的心臟T0時(shí)相的Dmean少于T50時(shí)相(P<0.05)，較T50時(shí)相減少約13.8%；左肺T0時(shí)相的V20小于T50時(shí)相(P<0.05)，較T50時(shí)相減小約4.4%。見表2。

表2 T0、T50時(shí)相患者心臟和患側(cè)肺受照劑量的比較(x±s)

3 討 論

呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)引起胸廓的節(jié)律性擴(kuò)大和縮小，而乳腺癌放療靶區(qū)正位于胸廓淺表區(qū)，呼吸運(yùn)動(dòng)給精準(zhǔn)放療帶來了一定困擾。分析乳腺癌靶區(qū)在坐標(biāo)系X、Y、Z軸上的運(yùn)動(dòng)情況，可為計(jì)劃靶區(qū)提供更詳細(xì)的外擴(kuò)數(shù)據(jù)。有研究表明呼吸運(yùn)動(dòng)形成的內(nèi)靶區(qū)是計(jì)劃靶區(qū)構(gòu)成的主要部分，呼吸的一系列變化都會(huì)導(dǎo)致腫瘤計(jì)劃靶區(qū)的外擴(kuò)被低估或者擴(kuò)大化，從而導(dǎo)致腫瘤脫靶或正常器官的受照劑量過量[8]。影像技術(shù)的迅速發(fā)展，為呼吸運(yùn)動(dòng)幅度的確定提供了條件。例如，Baglan等[9]基于不同呼吸時(shí)相的CT模擬定位圖像，測得乳腺癌患者靶區(qū)因呼吸運(yùn)動(dòng)的位移≤6 mm；鐘仁明等[10]采用透視通過正側(cè)位監(jiān)測乳腺癌患者瘤床鈦夾位移，分析呼吸運(yùn)動(dòng)對靶區(qū)位移影響，結(jié)果表明最大運(yùn)動(dòng)度在前后方向，運(yùn)動(dòng)幅度為4.0 mm。但由于呼吸時(shí)相存在不確定性或者二維圖像重疊，不同時(shí)相的CT和透視都不能很好地反映器官運(yùn)動(dòng)的位移。而4D-CT是一種新技術(shù)，能更好地反映呼吸運(yùn)動(dòng)的位移。Wang等[11]基于4D-CT測量了乳腺癌患者瘤床區(qū)金屬夾的中心在前后、頭腳、左右方向的呼吸移動(dòng)，分別為(2.0± 1.0)mm、(1.9±1.0)mm、(1.3±0.4)mm。本研究利用4D-CT，通過監(jiān)測靶區(qū)胸壁的多組參考點(diǎn)獲得胸壁在各個(gè)方向上的運(yùn)動(dòng)位移情況，各標(biāo)記點(diǎn)呼吸運(yùn)動(dòng)幅度的最大方向是前后方向，其次是頭腳方向，結(jié)果大致與上述研究相似。此外，本研究結(jié)果提示，胸壁靶區(qū)上、中、下區(qū)因呼吸運(yùn)動(dòng)引起的位移大小各不同，上區(qū)的位移小于下區(qū)(P<0.05)，因此計(jì)劃靶區(qū)補(bǔ)償呼吸引起的位移時(shí)不均勻外擴(kuò)更切合實(shí)際；胸廓內(nèi)部器官(膈肌)因呼吸引起的位移大于胸壁靶區(qū)下區(qū)(P<0.05)，提示其位移不能代表胸壁的位移，但它們之間是否存在關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究。但總體上呼吸運(yùn)動(dòng)引起的胸壁區(qū)域的位移都很小，在平靜呼吸狀態(tài)下所監(jiān)測的標(biāo)記點(diǎn)位移均小于4 mm，我們認(rèn)為外擴(kuò)4 mm作為呼吸運(yùn)動(dòng)引起的補(bǔ)償已足夠，如果采取一些門控技術(shù)，運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償?shù)耐鈹U(kuò)會(huì)更小，這對正常組織的保護(hù)更有利。

在乳腺癌放療中，因心臟和肺等器官緊挨靶區(qū)而不可避免地受到一定量的照射，而放射性心臟和肺損傷的發(fā)生率與其受照體積呈正相關(guān)[12]。因此，呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心臟肺等器官受照體積的變化，給心臟、肺等器官照射劑量的評估帶來了不確定性。放射性肺損傷與超過肺耐受劑量的肺受照體積相關(guān)[13]，Graham等[14]指出V20是影響肺損傷的最主要因素，放射性肺損傷的發(fā)生率隨著V20的增加而升高。此外，心臟的平均受照劑量與心臟疾病的發(fā)生率呈線性相關(guān)[15]。當(dāng)心臟受照劑量≥200 cGy時(shí)可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)及血栓因子形成，受照劑量>800 cGy會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[16]。也有學(xué)者指出心臟平均受照劑量每增加100 cGy，心臟疾病發(fā)生率增加7.4%[17]。由此可見，了解呼吸運(yùn)動(dòng)引起這些器官的受照體積及受照劑量的變化，對準(zhǔn)確評估和減少放射性心、肺損傷有重要意義。本研究結(jié)果顯示，T0與T50時(shí)相心臟的體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其受照劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，T0時(shí)相的Dmean較T50時(shí)相減小約13.8%。這是因?yàn)樾呐K本身是一個(gè)運(yùn)動(dòng)器官，受自身和肺運(yùn)動(dòng)的影響心臟會(huì)有規(guī)律地靠近胸壁，雖然整個(gè)體積未發(fā)生很大變化，但是當(dāng)其緊貼胸壁時(shí)受照劑量增加。T0與T50時(shí)相肺的體積及受照劑量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩個(gè)時(shí)相肺的體積約有12.2%的波動(dòng)，T0時(shí)相的肺V20較T50時(shí)相減小約4.4%。同時(shí)患側(cè)膈肌在頭腳方向上的運(yùn)動(dòng)幅度也較大，這使得位于照射區(qū)的肺組織體積出現(xiàn)增減，導(dǎo)致肺的V20發(fā)生變化。Hepp等[18]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌放療中，患者處于深吸氣屏氣狀態(tài)可減少肺的受照劑量；胡浩等[19]發(fā)現(xiàn)，深吸氣屏氣可以顯著減少左乳腺癌放療患者肺的受照劑量，其中V20減小16%～25%；陳偲曄等[20]發(fā)現(xiàn)，左乳腺癌患者進(jìn)行放療時(shí)自主深吸氣屏氣，可使心臟獲益，其Dmean下降約150 cGy。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似。由此可見，呼吸運(yùn)動(dòng)可影響胸部器官的受照劑量，因此，在化療過程中有必要采取一些措施保護(hù)器官。目前，常采用危及器官外擴(kuò)及呼吸控制等措施作為保護(hù)這些器官的策略。

在乳腺癌放療中，除了器官運(yùn)動(dòng)，影響胸壁靶區(qū)、重要器官運(yùn)動(dòng)位移的因素還有很多，如體位固定方式、呼吸波動(dòng)、皮膚松緊、心理狀態(tài)和體重變化等。Zhao等[21]在胸部腫瘤放療中發(fā)現(xiàn)，隨著體質(zhì)指數(shù)的增大，擺位誤差變大，定位的校正率也有上升趨勢。Nixon等[22]發(fā)現(xiàn)，大部分放療患者的焦慮水平會(huì)隨著放療時(shí)間的推移而降低。而高暢等[23]研究發(fā)現(xiàn)，放療前和放療中期高焦慮水平患者的擺位誤差均大于低焦慮水平患者。因此，在乳腺癌精準(zhǔn)放療中，確定計(jì)劃靶區(qū)和器官體積、受照量變化受多種因素的影響，既要考慮呼吸運(yùn)動(dòng)和擺位誤差，也要考慮患者的心理狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)變化等因素。

綜上所述，在平靜呼吸狀態(tài)下，乳腺癌患者的放療靶區(qū)發(fā)生了一定的位移，但均小于4 mm，同時(shí)心肺體積和/或受照劑量都發(fā)生一定的變化。精準(zhǔn)掌握胸壁的運(yùn)動(dòng)位移、器官體積及受照劑量變化，可為乳腺癌精準(zhǔn)放療計(jì)劃靶區(qū)的確定和器官的受照劑量評估提供參考。在乳腺癌放療中，影響器官位移和體積變化的因素很多，如何能有效地制約并實(shí)時(shí)追蹤患者及器官的位移、體積變化，是精準(zhǔn)放療研究的重點(diǎn)。