于 洋 徐佳雯 嚴厚福 劉孝國 魏 棟 畢彩嬌 李 萍 孫建良

(1 北京航天總醫(yī)院麻醉科，北京市 100076，電子郵箱：xianxianyuci@yeah.net；2 浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院麻醉科，杭州市 310006)

痛覺過敏是指因機體的痛閾值降低，對傷害性刺激產(chǎn)生過強的傷害性反應，或對非傷害性刺激產(chǎn)生傷害性反應。有研究顯示，痛覺過敏存在性別差異，女性對于大多數(shù)類型的傷害性刺激比男性更敏感[1-2]。腹腔鏡手術創(chuàng)傷小、恢復快，為婦科手術的常用術式。瑞芬太尼是一種高脂溶性的超短效μ型阿片受體激動劑，具有起效迅速、半衰期短、無蓄積的特點，被廣泛應用于臨床麻醉。然而，瑞芬太尼導致的痛覺過敏尤其嚴重[3-4]，這給患者術后疼痛管理增加困難，不利于患者術后快速康復。目前，臨床上常通過聯(lián)合應用其他藥物來預防瑞芬太尼引起的痛覺過敏，包括氯胺酮、右美托咪定、氟比洛芬酯、納洛酮等[5-8]，但聯(lián)合用藥會增加藥物不良反應和并發(fā)癥的發(fā)生風險。Comelon等[9]研究表明，在健康志愿者中緩慢停用瑞芬太尼可以預防痛覺過敏。因此，本研究選擇在全身麻醉下行腹腔鏡手術治療的婦科患者作為研究對象，觀察逐漸停用瑞芬太尼對患者術后疼痛和痛覺過敏的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月至2019年11月期間在北京航天總醫(yī)院和浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院因婦科疾病擇期行全憑靜脈麻醉下腹腔鏡手術(包括卵巢囊腫切除術、子宮肌瘤剔除術、輸卵管切除術)的95例患者作為研究對象。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ級或Ⅱ級；年齡18～60歲。排除標準：甲狀腺功能減退或亢進、胃十二指腸潰瘍、肝功能不全、腎功能不全者；對瑞芬太尼過敏或有使用禁忌證者；神經(jīng)精神障礙、藥物和酒精濫用史者；術前使用鎮(zhèn)痛藥物者；手術時間>3 h、術中出血量>15 mL/kg、更改手術方式、術中發(fā)生藥物過敏的患者；體質指數(shù)>30 kg/m2者。采用隨機數(shù)字表法將研究對象分為逐步停用瑞芬太尼組(A組)48例和立即停用瑞芬太尼組(B組)47例。兩組患者的年齡、體質指數(shù)、手術術式、手術時長、麻醉蘇醒時間、氣管導管拔管時間及手術過程中丙泊酚用量等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批同意(2017倫理審批文件第117-01號)，并獲得患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.2 麻醉誘導與維持方法 兩組患者均采用全憑靜脈麻醉。術前常規(guī)禁食6 h、禁飲2 h以上，進入手術室后建立上肢靜脈通路，輸入乳酸鈉林格液(5 mL/kg)，監(jiān)測脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、心率、血壓、心電圖和呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)，二氧化碳氣腹壓力范圍維持在12～14 mmHg。所有患者給予靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)，批號：MD210301)0.04 mg/kg、丙泊酚(北京費森尤斯卡比公司，批號：10PK7764)2 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號：11A05211)0.3 μg/kg、羅庫溴銨(N.V.Organon,批號：U003995)0.6 mg/kg進行麻醉誘導，氣管插管后接麻醉機行機械通氣，維持PETCO2在35～45 mmHg之間。術中持續(xù)輸注丙泊酚[0.1～0.2 mg/(kg·min)]、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號：10A07071)[0.1～0.2 μg/(kg·min)]進行麻醉維持，術中維持腦電雙頻指數(shù)在45～55之間，根據(jù)腦電雙頻指數(shù)調(diào)節(jié)丙泊酚、瑞芬太尼輸注速度，間斷給予肌松藥。當血壓低于基礎值20%時快速輸液擴容，必要時給予靜脈注射去氧腎上腺素100 μg/次或麻黃堿5 mg/次；當心率低于50次/min時，給予靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg/次。

1.3 瑞芬太尼停用方法 (1)A組：手術結束時立即停止輸注丙泊酚，繼續(xù)輸注瑞芬太尼，但將瑞芬太尼的劑量降至0.1 μg/(kg·min)，之后每5 min下調(diào)術畢時劑量的1/4，即0.1 μg/(kg·min)→0.075 μg/(kg·min)→0.05 μg/(kg·min)→0.025 μg/(kg·min)，20 min后完全停止。(2)B組：手術結束時立即停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。

1.4 麻醉蘇醒及恢復室治療 患者達到以下條件即可拔除氣管導管：患者清醒并可完成指令動作、恢復自主呼吸、潮氣量≥6 mL/kg，且吸入空氣的狀態(tài)下SpO2≥95%。拔管后連接自控鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛泵方案：生理鹽水稀釋50 μg舒芬太尼，共100 mL，負荷劑量5 mL，背景輸注2 mL/h，單次注射0.5 mL，鎖定時間15 min。所有患者完成氣管導管拔管及完全停用瑞芬太尼后轉入麻醉恢復室。進入麻醉恢復室后立即采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評分進行疼痛評估[10]，0分為無痛，10分為不可忍受的劇烈疼痛，當疼痛VAS評分≥4分時給予靜脈注射舒芬太尼0.04 μg/kg進行補救鎮(zhèn)痛，給藥10 min后可重新評估，直至疼痛VAS評分≤3分。在恢復室觀察至少1 h，患者蘇醒評分(Steward評分)>4分后轉出，回到普通病房。

1.5 觀察指標 (1)記錄兩組患者的年齡、體質指數(shù)、手術類型和手術時長、麻醉蘇醒時間(手術結束至呼喚睜眼的時間)及拔管時間(手術結束至拔除氣管導管的時間)、手術過程中丙泊酚用量。(2)記錄兩組患者術后6 h和24 h的疼痛VAS評分。(3)記錄兩組患者術前1 d與術后6 h、24 h的機械性痛閾值，計算術后6 h、24 h與術前1 d的機械性痛閾差值。采用電子Von Frey纖維絲測痛儀測定患者機械性痛閾值，選取放置腹腔鏡鏡頭孔旁開5 cm作為測量部位。(4)記錄兩組患者術后24 h內(nèi)呼吸抑制、寒戰(zhàn)及惡心嘔吐發(fā)生情況。記錄兩組患者術后首次使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛(指補救鎮(zhèn)痛，不計入術后鎮(zhèn)痛泵量)的時間及24 h使用總量(包括補救鎮(zhèn)痛和術后鎮(zhèn)痛)。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者術后疼痛情況的比較 A組患者術后6 h的疼痛VAS評分低于B組(P<0.05)；術后24 h兩組疼痛VAS評分均低于術后6 h(均P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術后疼痛VAS評分的比較(x±s，分)

2.2 兩組患者手術前后機械性痛閾值變化情況的比較 兩組術前1 d痛閾值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而A組術后6 h痛閾值降低幅度小于B組(P<0.05)；但兩組術后24 h痛閾值降低幅度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術前后機械性痛閾值變化情況的比較(x±s,g)

2.3 兩組術后舒芬太尼使用情況的比較 A組首次使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛的時間晚于B組，且術后24 h舒芬太尼使用總量少于B組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者術后舒芬太尼使用情況的比較(x±s)

2.4 兩組術后不良反應發(fā)生情況的比較 兩者患者術后24 h呼吸抑制、寒戰(zhàn)及惡心嘔吐發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者術后不良反應發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

有研究表明，持續(xù)輸注瑞芬太尼引起痛覺過敏的發(fā)生率最高可達41.8%。痛覺過敏不僅降低患者的舒適度和滿意度，而且增加了鎮(zhèn)痛藥物特別是阿片類藥物的使用量，由此還可能導致一系列并發(fā)癥的發(fā)生[11]。痛覺過敏的發(fā)生機制尚未完全明確，目前的研究認為其可能與受體、離子通道、信號通路、細胞因子等多種因素有關[12]。有研究顯示，逐漸停用瑞芬太尼可預防瑞芬太尼引起的痛覺過敏[9,13]。因此，改變?nèi)鸱姨岬耐Ｋ幏绞?，為解決瑞芬太尼引起的痛覺過敏提供了新的思路。

本研究中，A組在術后6 h時的疼痛VAS評分低于B組；與術前1 d相比，A組、B組在術后6 h時的機械性痛閾值均降低，但A組的降低幅度小于B組；A組首次使用舒芬太尼補救時間晚于B組，且舒芬太尼使用總量少于B組(均P<0.05)。以上結果均提示逐漸停用瑞芬太尼可能對痛覺過敏有一定的緩解作用，因此，患者術后早期疼痛程度減輕，術后鎮(zhèn)痛藥使用量減少。有研究顯示，瑞芬太尼突然停藥可誘發(fā)脊髓背角C-纖維突觸傳遞長時程增強，而后者長時程增強可導致中樞敏化，放大疼痛信號，而逐漸停藥則不能誘發(fā)脊髓背角C-纖維突觸傳遞長時程增強[14-15]，這可能是逐漸停用瑞芬太尼可預防痛覺過敏的機制。本研究中，雖然A組瑞芬太尼停藥時間長，但其呼吸抑制、寒戰(zhàn)和惡心嘔吐等術后不良反應的發(fā)生率與B組差異并無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，這提示逐漸停用瑞芬太尼的方案并不增加患者術后不良反應的發(fā)生率，較為安全。

本研究采用Von Frey纖維絲測痛儀測量痛閾值，這是目前臨床上較為常用的檢測術后痛覺過敏的手段[16]。有研究顯示，丙泊酚可能通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，下調(diào)外周傷害性感受神經(jīng)末端瞬時受體電位香草酸亞型1及瞬時受體電位通道A1受體的敏感性，因而丙泊酚對瑞芬太尼引起的痛覺過敏可能有預防作用[17]。因此，本研究使用丙泊酚全憑靜脈麻醉以減少其他藥物特別是吸入麻醉藥對術后痛覺過敏評估的影響。雖然已有研究證實了逐漸停用瑞芬太尼能夠減少術后疼痛，但減藥過程需要120 min[18]，不符合加速康復外科的原則。因此，本研究在Comelon等[9]方法的基礎上進行改良后制定減藥方案。此外，本研究只納入婦科腹腔鏡手術時間<3 h的病例，而瑞芬太尼給藥時間長或總劑量大，痛覺過敏持續(xù)時間和疼痛強度可能不同，因此，對于婦科腹腔鏡手術時間>3 h的患者，瑞芬太尼逐漸停藥的效果仍有待更進一步的研究。

綜上所述，相較于手術結束時立即停用瑞芬太尼，逐漸停用瑞芬太尼的方法對全憑靜脈復合全麻腹腔鏡手術婦科患者的痛覺過敏有一定的緩解作用，可更好地減輕患者術后早期疼痛程度，延遲術后首次使用鎮(zhèn)痛藥的時間并減少其用量。該方法簡單易行，不額外增加藥物和醫(yī)療費用，避免了聯(lián)合應用其他預防痛覺過敏藥物的相關并發(fā)癥和副作用的發(fā)生，為節(jié)儉和優(yōu)化阿片類藥物的臨床應用提供依據(jù)。