薛利敏，于榮煥，張高才，史兆博

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是由多種病因?qū)е碌哪X內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈及小靜脈受累的疾病，具有特征性的病理學和影像學改變[1-2]。有研究表明，60歲以上老年人CSVD的患病率超過60%，約45%的癡呆由CSVD引起，CSVD是一種隱性腦血管病，隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的迅速發(fā)展，臨床對CSVD的認識也取得了長足的進步，CSVD是一種常見的血管性疾病，主要分為腦缺血缺損和腦白質(zhì)病變[3]。相關研究結果表明，CSVD是認知功能障礙的危險因素。以往的研究表明，老年人睡眠品質(zhì)的下降與認知功能的下降密切相關。據(jù)報道，41%的人口在60歲以上患有睡眠障礙。睡眠障礙對認知功能有一定影響，但早期關于睡眠時長與認知功能障礙關系的研究并不一致[4]。有研究表明，睡眠時間延長、睡眠時間縮短或兩者都與認知功能障礙有關[5]。本研究對CSVD患者的睡眠時長與認知功能的相關性進行研究，以期為臨床治療及預防提供理論依據(jù)及對策，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月在開封市中心醫(yī)院接受治療的CSVD患者共計93例，根據(jù)蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分結果，將CSVD患者分為認知功能障礙組(觀察組)(MoCA<26分)53例，以及認知功能正常組(對照組)(MoCA≥26分)40例。納入標準：①符合CSVD相關診斷標準[7]；②患者年齡≥18周歲；③患者無腦卒中病史。排除標準：①患者罹患腦瘤、腦損傷、多發(fā)性硬化或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②患者伴有視力、聽力、言語、智力等明顯功能障礙；③其他睡眠障礙患者，如周期性肢體運動和睡眠呼吸暫停等。

1.2 方法及指標評估

1.2.1 一般資料收集

患者入院后，采用自制調(diào)查量表，調(diào)查患者年齡、性別、受教育情況、居住地和吸煙飲酒等生活習慣、高血壓、糖尿病患病情況等。

1.2.2 生化指標測定

患者入院后第2天清晨取空腹靜脈血5 mL，常規(guī)方法離心并保存，測定人血清中樞神經(jīng)特異蛋白S-100β水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)(江蘇鏈生物科技有限公司)檢測。測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和血糖水平(FPG)等。

1.2.3 睡眠時長評估

使用問卷調(diào)查受訪者的自我報告睡眠時間，由培訓合格的專業(yè)人員詢問參與者“您現(xiàn)在平均每天睡眠幾個小時?”，保留1位小數(shù)為最終睡眠時間。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學學會的睡眠建議[6]，并參照以往的研究[7]將每天睡眠時間(h)分為5組(分別為<6 h、6～<7 h、7～<8 h、8～<9 h、≥9 h)。其中以每天睡眠時間7～<8 h組作為參照。

1.2.4 認知功能評估

采用MoCA評定患者的認知功能，包括8個認知域的評估，即視空間與執(zhí)行功能(包括連線、畫鐘表、畫立方體)、命名、注意、語言(復述和語言流暢性測試)、抽象、延遲記憶(包括五個詞匯，即面孔、天鵝絨、教堂、菊花、紅色)、定向力(地點定向、時間定向)。MoCA總分為30分。若受試者受教育年限為12年及以下，則在測試得分上另加1分，總分為26分及以上時屬于正常。評分越高，認知功能越好。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者的基本情況比較

觀察組與對照組患者的年齡、性別等多項一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組CSVD患者S-100β水平顯著高于對照組，觀察組CSVD患者Hcy水平顯著高于對照組，觀察組CSVD患者睡眠時長各等級占比率和對照組比較差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果詳見表1。

表1 觀察組與對照組CSVD患者基線資料比較

2.2 觀察組與對照組患者不同睡眠時長的MoCA評分比較

觀察組與對照組比較，各睡眠時長的MoCA評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組內(nèi)比較，不同睡眠時長者MoCA評分差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果詳見表2及圖1。

表2 觀察組與對照組CSVD患者不同睡眠時長的MoCA評分比較分)

圖1 MoCA評分與睡眠時長的關系

2.3 CSVD患者認知功能的多因素分析

建立非條件Logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以CSVD患者認知功能為因變量，賦值1=有認知功能障礙(觀察組樣本)，0=無認知功能障礙(對照組樣本)。以前述單因素分析(表1)中P<0.10的指標/因素為自變量。回歸結果顯示，S-100β升高、Hcy升高、睡眠時長<6h、睡眠時長≥9h均為CSVD患者認知功能受損的顯著影響因素(P<0.05)。結果詳見表3。

表3 CSVD患者認知功能的多因素分析結果比較

3 討論

CSVD病因復雜，以無癥狀CSVD、慢性腦卒中和認知功能障礙為主要表現(xiàn)，伴發(fā)的認知功能障礙是血管性認知功能障礙的主要亞型。目前公認的理論認為[8]，大量與認知功能相關的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維聚集在腦室周角和基底角，CSVD導致髓鞘和神經(jīng)元的丟失，神經(jīng)纖維的完整性和功能遭到破壞，臨床上造成認知功能損害。睡眠障礙會對認知功能產(chǎn)生一定的影響，相應的腦區(qū)和神經(jīng)遞質(zhì)通過各種機制參與認知功能障礙的形成，并促進了認知功能障礙的發(fā)展[9]。

本研究結果表明，睡眠時長<6 h及睡眠時長≥9 h均為CSVD患者認知功能受損的獨立危險因素。提示睡眠時長<6 h和≥9 h均與認知功能受損顯著相關，并且睡眠時長過短與認知功能受損具有更強的相關性。睡眠時長與認知功能之間關系的生物學機制目前尚未明晰，有學者認為睡眠不足會降低機體對大腦中β-淀粉樣蛋白的清除能力，導致神經(jīng)退行性變。睡眠時間太短或太長可能通過介導炎癥反應而損害認知功能。吉賽賽等[10]對我國65歲及以上老年人睡眠時長與認知功能受損進行關聯(lián)研究，結果發(fā)現(xiàn)，睡眠時長≤5 h及≥9 h會對機體的認知功能產(chǎn)生一定的影響，但睡眠時長≥9 h與認知功能受損的關聯(lián)更為顯著，與本研究存在一定偏差，分析原因可能是對睡眠時長的調(diào)查方式為調(diào)查對象自報，而非客觀測量的時間，調(diào)查對象所呈報的信息可能存在偏差。睡眠不足表現(xiàn)為睡眠維持困難、早起。日間障礙表現(xiàn)為注意力及其維持能力降低，記憶力喪失，學習、工作和(或)社交技能下降甚至喪失等[11-12]。睡眠不足會減緩感知能力，導致反應變慢，削弱記憶信息的能力，同時會削弱大腦清除淀粉樣蛋白的能力，導致有害生物分子大量積聚，從而增加炎癥和HPA軸的活動能力[13]。Kang等人[14]的研究表明，機體睡眠時清除毒素的速度是清醒時的兩倍。長時間睡眠也可能是神經(jīng)退行性疾病的早期表現(xiàn)[15]。一項針對1 026名60歲以上老年人的研究表明，白天小睡或長時間睡眠是認知能力下降的主要危險因素[16]。較長的睡眠時間可能加速老年人額葉灰質(zhì)萎縮，損害記憶。睡眠時間延長也可能反映出睡眠品質(zhì)差、生理紊亂或睡眠模式紊亂(可能是由于潛在的疾病)，繼而導致認知能力的下降。此外，S-100β和Hcy升高對患者認知功能亦有顯著的影響。血清S-100β是反映腦損傷嚴重程度和預后的膠質(zhì)細胞標志蛋白[17-18]。高鳴等人[19]的研究結果指出，血清S-100β是CSVD患者血管性認知功能障礙的獨立危險因素，本研究結果與之一致。S-100β蛋白能與Ca2+結合，影響信號通路，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，能有效維持體內(nèi)神經(jīng)細胞內(nèi)外Ca2+穩(wěn)態(tài)，促進體內(nèi)中樞細胞的生長和分化緊張。近年來流行病學研究表明，Hcy水平與認知障礙性疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后有一定的相關性[19-20]。Cuadrado-Godia等人[21]的研究顯示，血管內(nèi)皮細胞功能損害是導致患者罹患CSVD的主要因素。Sonoda等[22]的研究結果則表明，高Hcy水平不僅與認知障礙相關，也與認知障礙的程度相關。王雅楠等[23]的研究表明，Hcy可能通過與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白及組織因子途徑抑制物相互作用損傷血管內(nèi)皮細胞，參與CSVD患者認知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。目前有許多不同的生物機制可以將Hcy升高與認知功能障礙相關聯(lián)，包括血管機制、區(qū)域性腦萎縮、神經(jīng)原纖維纏結和淀粉樣蛋白斑塊形成、神經(jīng)元死亡及表觀遺傳機制等[24]。

綜上所述，睡眠時長<6 h和≥9 h均與認知功能受損顯著相關，并且睡眠時長過短與認知功能受損具有更強的相關性。故臨床上應提高對CSVD患者睡眠水平的重視，以期降低認知功能障礙發(fā)生的風險，提高預后。