袁超 ，鄭楷平 ，劉琴 ，姜妍

（1.武漢楠山康養(yǎng)有限責(zé)任公司黃石大冶鐵礦醫(yī)院，湖北 黃石 435006；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071；3鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院，湖北 黃石 435000）

手術(shù)為淺表皮膚癌的主要方法，但對(duì)于有一定創(chuàng)傷的患者，會(huì)加重瘢痕，出現(xiàn)永久性色素改變。氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）是近年來(lái)用于治療皮膚疾病的一種新方法，其能保留周?chē)Ｆつw形成皮膚微小熱損傷區(qū)，改善臨床癥狀[1]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β超家族成員是經(jīng)不同蛋白質(zhì)組成，其在機(jī)體病理、生理過(guò)程中均發(fā)揮著一定的調(diào)節(jié)作用，也能促使機(jī)體胚胎發(fā)育、促進(jìn)傷口愈合、促使血管產(chǎn)生及腫瘤出現(xiàn)等作用[2-3]。本文具體探討5-ALA-PDT治療淺表皮膚癌的療效與相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年2月—2019年5月選擇在本院診治的淺表皮膚癌患者128例，患者中男65例，女 63例；平均病程（27.14±4.98）個(gè)月；平均年齡（53.11±5.12） 歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.67±2.24）kg/m2；臨床分級(jí)Ⅰ級(jí)53例，Ⅱ級(jí)59例，Ⅲ級(jí)16例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均由本院3名主治醫(yī)師與皮膚組織病理學(xué)檢查后證實(shí)為淺表皮膚癌；②本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究；③患者簽署了知情同意書(shū)；④年齡30～70歲；⑤患者既往均未采取抗腫瘤治療包括放射或激光等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神病患者、嗜酒、吸毒者；②有光敏史或瘢痕疙瘩史；③妊娠或哺乳期婦女；④臨床資料缺乏者；⑤其他等醫(yī)生認(rèn)為不適合參加本研究。

1.2 治療方法 所有患者給予5-ALA-PDT治療，配制新鮮的10%5-ALA霜?jiǎng)ㄉ虾?fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）避光外敷于皮損處。首先對(duì)皮損處用0.2%苯扎溴銨消毒，對(duì)皮損處已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)痂的患者先用生理鹽水浸泡數(shù)分鐘后將痂皮去掉。用脫脂棉球?qū)⑵p覆蓋，范圍大于皮損的0.5～1.0 cm，然后將ALA滴于棉球上，保鮮膜加壓封包，紗布覆蓋，避光3 h后去掉覆蓋物和棉球，采用635 nm半導(dǎo)體激光器照射（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，型號(hào)：XD-635AB型），照射總能量50～60 J/cm2，輸出功率 100 mw/cm2，每個(gè)光斑直徑1～2 cm，垂直照射20～25 min，每處皮損需要照射2～6次或更多治療次數(shù)，每次治療的時(shí)間間隔7～10 d。治療后每個(gè)月隨訪1次，隨訪8～10個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效判定：治愈為皮損完全消失，色素沉著減退，組織學(xué)檢查結(jié)果顯示不存在病變；好轉(zhuǎn)為皮損面積縮小≥50%；無(wú)效為無(wú)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化。治愈率+好轉(zhuǎn)率=總有效率。②所有患者在治療前后采用數(shù)碼相機(jī)留取皮損圖像，由2名未參與治療的醫(yī)生對(duì)皮損情況進(jìn)行判定，根據(jù)出血、結(jié)痂、色素沉著、色素減退、滲出、腫脹、紅斑和瘢痕形成等情況進(jìn)行綜合判定，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。③所有患者在治療前后抽取患者的空腹靜脈血2～3 mL，低溫離心后分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)血清胚胎成形素（Nodal）、轉(zhuǎn)錄中介因子（TIF）-1含量。④記錄治療期間出現(xiàn)的疼痛、紅斑、色素沉著、增生性瘢痕等情況。⑤隨訪8～10個(gè)月，觀察復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.00，計(jì)量數(shù)據(jù)選擇（±s）表示，行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；而計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)選擇%表示，對(duì)比為卡方分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效 128例患者，經(jīng)過(guò)3次治療獲得痊愈的有102例，23例治療4～5次后痊愈，3例在治療6次后痊愈。對(duì)痊愈的患者進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)均沒(méi)有病理改變，病變處的皮膚愈合后見(jiàn)輕微色素沉著，未見(jiàn)瘢痕形成。

2.2 治療前后皮損積分對(duì)比 治療前皮損積分為（3.45±0.34）分，治療后的皮損積分為（1.02±0.46）分，經(jīng)過(guò)對(duì)比，治療后皮損積分顯著低于治療前（t=229.103，P＜0.05）。

2.3 治療前后血清Nodal、TIF-1含量對(duì)比 治療后的血清Nodal、TIF-1含量低于治療前，經(jīng)過(guò)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 治療前后血清Nodal、TIF-1含量比較 （pg/mL，±s）

表1 治療前后血清Nodal、TIF-1含量比較 （pg/mL，±s）

組別 n Nodal TIF-1治療前 128 12.58±2.12 15.35±2.25治療后 128 2.74±0.15 3.21±0.23 t 60.072 67.994 P 0.000 0.000

2.4 不良反應(yīng) 治療期間的患者出現(xiàn)疼痛3例，紅斑2例，色素沉著3例，增生性瘢痕2例，出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.81%。

2.5 隨訪 所有的患者治療后隨訪8～10個(gè)月，其中有3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.34%。

3 討論

淺表皮膚癌是發(fā)生在表皮與附屬器角質(zhì)形成細(xì)胞的惡性腫瘤，并且能夠進(jìn)一步浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移至深層組織，嚴(yán)重影響患者的身心健康[4]。5-ALA-PDT可被局部毛囊皮脂腺和角質(zhì)層細(xì)胞吸收，并代謝為原卟啉Ⅳ，在一定波長(zhǎng)的光照射下，釋放出自由基，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療的目的[5-6]。同時(shí)激光可直接作用于皮下組織，增加白細(xì)胞的吞噬功能和細(xì)胞新陳代謝及合成，提高免疫功能[7]。本研究所有患者在治療后均痊愈，皮損積分顯著降低，說(shuō)明5-ALA-PDT可利用光動(dòng)力的殺傷性進(jìn)行腫瘤治療，對(duì)癌細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)有破壞作用，可抑制酶的生物活性和細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有一定的破壞作用，從而發(fā)揮治療效果[8]。并且光敏劑進(jìn)入患者體內(nèi)后可產(chǎn)生單線態(tài)氧等活性氧物質(zhì)，破壞目標(biāo)組織，引起異常增生細(xì)胞壞死或凋亡，從而抑制皮膚癌的增殖[9]。同時(shí)5-ALA-PDT有組織選擇性良好、易于操作、美觀等優(yōu)點(diǎn)，特別適合于解剖位置較為特殊的患者。

TGF-β信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有兩面性的特點(diǎn)，在腫瘤早期的靈敏度較高，能夠有效阻滯細(xì)胞增生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在腫瘤晚期，這種阻滯增殖作用形成耐受性，使得腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的能力增強(qiáng)[10]。Nodal腫瘤細(xì)胞的增殖與浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著顯著的調(diào)節(jié)作用。TIF-1的表達(dá)能夠在早期外胚層發(fā)育時(shí)，對(duì)Nodal信號(hào)通路造成抑制，并且TIF-1在不同實(shí)體瘤細(xì)胞中出現(xiàn)異常低表達(dá)的情況，是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的重要原因[11]。本研究治療后的血清Nodal、TIF-1含量降低，說(shuō)明ALA進(jìn)入體內(nèi)后能選擇性殺死增生活躍的細(xì)胞，抑制Nodal、TIF-1的表達(dá)，而對(duì)鄰近正常組織細(xì)胞影響小。本研究也存在一定的不足，且納入樣本數(shù)量較少，沒(méi)有進(jìn)行多組間與多時(shí)間點(diǎn)對(duì)比分析，將在后續(xù)研究中深入探討。

總之，5-ALA-PDT治療淺表皮膚癌能抑制Nodal、TIF-1的表達(dá)，不良反應(yīng)的發(fā)生少，且能促進(jìn)患者臨床癥狀，提高治療效果。