袁超 ，鄭楷平 ，劉琴 ，姜妍

（1.武漢楠山康養(yǎng)有限責任公司黃石大冶鐵礦醫(yī)院，湖北 黃石 435006；2.武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071；3鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院，湖北 黃石 435000）

手術為淺表皮膚癌的主要方法，但對于有一定創(chuàng)傷的患者，會加重瘢痕，出現(xiàn)永久性色素改變。氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是近年來用于治療皮膚疾病的一種新方法，其能保留周圍正常皮膚形成皮膚微小熱損傷區(qū)，改善臨床癥狀[1]。轉化生長因子（TGF）-β超家族成員是經不同蛋白質組成，其在機體病理、生理過程中均發(fā)揮著一定的調節(jié)作用，也能促使機體胚胎發(fā)育、促進傷口愈合、促使血管產生及腫瘤出現(xiàn)等作用[2-3]。本文具體探討5-ALA-PDT治療淺表皮膚癌的療效與相關機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年2月—2019年5月選擇在本院診治的淺表皮膚癌患者128例，患者中男65例，女 63例；平均病程（27.14±4.98）個月；平均年齡（53.11±5.12） 歲；平均體質量指數(shù)（BMI）（22.67±2.24）kg/m2；臨床分級Ⅰ級53例，Ⅱ級59例，Ⅲ級16例。

納入標準：①均由本院3名主治醫(yī)師與皮膚組織病理學檢查后證實為淺表皮膚癌；②本院倫理委員會批準了此次研究；③患者簽署了知情同意書；④年齡30～70歲；⑤患者既往均未采取抗腫瘤治療包括放射或激光等。

排除標準：①精神病患者、嗜酒、吸毒者；②有光敏史或瘢痕疙瘩史；③妊娠或哺乳期婦女；④臨床資料缺乏者；⑤其他等醫(yī)生認為不適合參加本研究。

1.2 治療方法 所有患者給予5-ALA-PDT治療，配制新鮮的10%5-ALA霜劑（上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產）避光外敷于皮損處。首先對皮損處用0.2%苯扎溴銨消毒，對皮損處已經出現(xiàn)結痂的患者先用生理鹽水浸泡數(shù)分鐘后將痂皮去掉。用脫脂棉球將皮損覆蓋，范圍大于皮損的0.5～1.0 cm，然后將ALA滴于棉球上，保鮮膜加壓封包，紗布覆蓋，避光3 h后去掉覆蓋物和棉球，采用635 nm半導體激光器照射（上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，型號：XD-635AB型），照射總能量50～60 J/cm2，輸出功率 100 mw/cm2，每個光斑直徑1～2 cm，垂直照射20～25 min，每處皮損需要照射2～6次或更多治療次數(shù)，每次治療的時間間隔7～10 d。治療后每個月隨訪1次，隨訪8～10個月。

1.3 觀察指標 ①療效判定：治愈為皮損完全消失，色素沉著減退，組織學檢查結果顯示不存在病變；好轉為皮損面積縮小≥50%；無效為無達到上述標準甚或惡化。治愈率+好轉率=總有效率。②所有患者在治療前后采用數(shù)碼相機留取皮損圖像，由2名未參與治療的醫(yī)生對皮損情況進行判定，根據出血、結痂、色素沉著、色素減退、滲出、腫脹、紅斑和瘢痕形成等情況進行綜合判定，分數(shù)越高，癥狀越嚴重。③所有患者在治療前后抽取患者的空腹靜脈血2～3 mL，低溫離心后分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清胚胎成形素（Nodal）、轉錄中介因子（TIF）-1含量。④記錄治療期間出現(xiàn)的疼痛、紅斑、色素沉著、增生性瘢痕等情況。⑤隨訪8～10個月，觀察復發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.00，計量數(shù)據選擇（±s）表示，行配對樣本t檢驗；而計數(shù)數(shù)據選擇%表示，對比為卡方分析，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 療效 128例患者，經過3次治療獲得痊愈的有102例，23例治療4～5次后痊愈，3例在治療6次后痊愈。對痊愈的患者進行組織學檢測均沒有病理改變，病變處的皮膚愈合后見輕微色素沉著，未見瘢痕形成。

2.2 治療前后皮損積分對比 治療前皮損積分為（3.45±0.34）分，治療后的皮損積分為（1.02±0.46）分，經過對比，治療后皮損積分顯著低于治療前（t=229.103，P＜0.05）。

2.3 治療前后血清Nodal、TIF-1含量對比 治療后的血清Nodal、TIF-1含量低于治療前，經過比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 治療前后血清Nodal、TIF-1含量比較 （pg/mL，±s）

表1 治療前后血清Nodal、TIF-1含量比較 （pg/mL，±s）

組別 n Nodal TIF-1治療前 128 12.58±2.12 15.35±2.25治療后 128 2.74±0.15 3.21±0.23 t 60.072 67.994 P 0.000 0.000

2.4 不良反應 治療期間的患者出現(xiàn)疼痛3例，紅斑2例，色素沉著3例，增生性瘢痕2例，出現(xiàn)不良反應的發(fā)生率為7.81%。

2.5 隨訪 所有的患者治療后隨訪8～10個月，其中有3例出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)率為2.34%。

3 討論

淺表皮膚癌是發(fā)生在表皮與附屬器角質形成細胞的惡性腫瘤，并且能夠進一步浸潤轉移至深層組織，嚴重影響患者的身心健康[4]。5-ALA-PDT可被局部毛囊皮脂腺和角質層細胞吸收，并代謝為原卟啉Ⅳ，在一定波長的光照射下，釋放出自由基，導致細胞凋亡，從而達到治療的目的[5-6]。同時激光可直接作用于皮下組織，增加白細胞的吞噬功能和細胞新陳代謝及合成，提高免疫功能[7]。本研究所有患者在治療后均痊愈，皮損積分顯著降低，說明5-ALA-PDT可利用光動力的殺傷性進行腫瘤治療，對癌細胞的DNA結構有破壞作用，可抑制酶的生物活性和細胞膜的轉運，對微血管內皮細胞有一定的破壞作用，從而發(fā)揮治療效果[8]。并且光敏劑進入患者體內后可產生單線態(tài)氧等活性氧物質，破壞目標組織，引起異常增生細胞壞死或凋亡，從而抑制皮膚癌的增殖[9]。同時5-ALA-PDT有組織選擇性良好、易于操作、美觀等優(yōu)點，特別適合于解剖位置較為特殊的患者。

TGF-β信號通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有兩面性的特點，在腫瘤早期的靈敏度較高，能夠有效阻滯細胞增生，誘導細胞凋亡，而在腫瘤晚期，這種阻滯增殖作用形成耐受性，使得腫瘤侵襲與轉移的能力增強[10]。Nodal腫瘤細胞的增殖與浸潤、轉移中發(fā)揮著顯著的調節(jié)作用。TIF-1的表達能夠在早期外胚層發(fā)育時，對Nodal信號通路造成抑制，并且TIF-1在不同實體瘤細胞中出現(xiàn)異常低表達的情況，是導致惡性腫瘤發(fā)生的重要原因[11]。本研究治療后的血清Nodal、TIF-1含量降低，說明ALA進入體內后能選擇性殺死增生活躍的細胞，抑制Nodal、TIF-1的表達，而對鄰近正常組織細胞影響小。本研究也存在一定的不足，且納入樣本數(shù)量較少，沒有進行多組間與多時間點對比分析，將在后續(xù)研究中深入探討。

總之，5-ALA-PDT治療淺表皮膚癌能抑制Nodal、TIF-1的表達，不良反應的發(fā)生少，且能促進患者臨床癥狀，提高治療效果。