劉 婷，劉 劍，洪 玉，何 瑾，徐振華，唐 石

(吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000)

氨基酸酯類(lèi)化合物因其特有的理化性質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、材料、食品等領(lǐng)域[1]，也是有機(jī)合成的重要中間體[2]，其合成方法也成為了合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。迄今，氨基酸酯類(lèi)化合物的合成方法取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，制備方法包括HCl 氣體催化法[3]、二氯亞砜法[4]、乙酰氯法[5]等。烷基/芳基鹵化物是交叉偶聯(lián)或親電交叉偶聯(lián)反應(yīng)重要的偶聯(lián)體，廣泛應(yīng)用于各種碳-碳鍵的構(gòu)建[6-8]，但天然的鹵代物在自然界中存在較少，因此發(fā)展一條高效、簡(jiǎn)便，特別是γ-溴氨基酸酯合成導(dǎo)向的合成線(xiàn)路，具有重要意義。

在本研究中，我們以高絲氨酸為原料，首先與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%的溴化氫醋酸溶液反應(yīng)，得到2-氨基-4-溴代丁酸氫溴酸鹽1，再通過(guò)二氯亞砜法，合成2-氨基-4-溴代丁酸甲酯鹽酸鹽2，接著與苯甲醛縮合，經(jīng)硼氫化鈉還原，得到2-（芐基氨基）-4-溴代丁酸甲酯3，最后與溴化芐縮合，制備得到4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯4。工藝路線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 4-溴-2-(二芐基氨基)丁酸甲酯的合成Fig. 1 Synthesis of methyl 4-bromo-2-(dibenzylamino)butanoate

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1 型三角紫外分析儀，RE-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，集熱式恒溫?cái)嚢杵?，AVANCE 400 MHz型核磁共振波譜儀。

試劑：甲醇（經(jīng)進(jìn)一步干燥除水處理）、高絲氨酸、33 wt%溴化氫乙酸溶液、二氯亞砜、苯甲醛、三乙胺、硼氫化鈉、溴化芐、碳酸鉀、四丁基碘化銨、乙腈。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 2-氨基-4-溴代丁酸氫溴酸鹽（1）的合成

在100 mL 封管內(nèi)，稱(chēng)取1.19 g 高絲氨酸(10 mmol)，加入16 mL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%的溴化氫乙酸溶液，于75℃的油浴鍋中反應(yīng)6h。冷卻至室溫，減壓濃縮，除去多余的酸，得到化合物1 的粗產(chǎn)物。產(chǎn)物無(wú)需處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2.2 2-氨基-4-溴代丁酸甲酯鹽酸鹽（2）的合成

將20 mL 甲醇加入100 mL 圓底燒瓶中，于-10 ℃緩慢滴加1.44 mL 重蒸二氯亞砜（20 mmol）。滴加完畢后攪拌0.5h，將上一步合成的化合物1 加入反應(yīng)液中，于70℃回流4h。反應(yīng)完畢，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑至干，得到化合物2 的粗產(chǎn)物。產(chǎn)物無(wú)需處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2.3 2-(芐基氨基)-4-溴代丁酸甲酯（3）的合成

將上一步合成的化合物2 轉(zhuǎn)移至100 mL 圓底燒瓶中，再依次加入12 mL 甲醇、2.7 mL 三乙胺（20mmol）、1mL 苯甲醛（10mmol），室溫下反應(yīng)4h后，在冰水浴中分3 批加入418mg 硼氫化鈉（11 mmol）。撤去冰浴，室溫下反應(yīng)2h，用TLC 板檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。用水淬滅反應(yīng)，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干溶劑，將粗產(chǎn)品過(guò)層析柱分離純化，洗脫液為Hex/EA（v/v=1∶1），得到化合物3（3 步總產(chǎn)率為70%）。產(chǎn)物為無(wú)色油狀液體。

2.4 4-溴-2-(二芐基氨基)丁酸甲酯（4）的合成

在100 mL 圓底燒瓶中依次加入1.43 g 化合物3（5 mmol）、K2CO3（10 mmol）、四丁基碘化銨（0.5 mmol）、10 mL 乙腈，攪拌，逐滴加入溴化芐（20 mmol），于30℃過(guò)夜。用TLC 板檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾除去固體，濾液旋干得到粗產(chǎn)物，再采用柱層析法進(jìn)行分離純化，洗脫液為Hex/EA（v/v=10∶1），得到化合物4（產(chǎn)率75%），為無(wú)色油狀液體。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ 7.53～7.24 (m，10H)，3.92(dd，J =13.7，2.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.69～3.56(m，4H)，3.55～3.38(m，1H)，2.40～2.11(m，2H)。13C NMR(101 MHz，CDCl3)：δ 172.6，139.1，139.1，129.0，129.0，128.4，128.4，127.3，127.2，59.4，58.3，54.8，51.4，41.8，32.8。

圖2 4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯的核磁氫譜圖Fig. 2 1H NMR spectra of 4-bromo-2-(dibenzylamino) butyrate

圖3 4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯的核磁碳譜圖Fig. 3 13C NMR spectra of 4-bromo-2- (dibenzylamino) butyrate

3 結(jié)果與討論

本文建立了一種簡(jiǎn)便可行的N-芐基-γ-溴氨基酸酯的合成方法，以商業(yè)化的高絲氨酸為原料，經(jīng)過(guò)4 步反應(yīng)，最終成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯。采用1H NMR 和13C NMR 對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征，結(jié)果表明所制備的4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯結(jié)構(gòu)正確。

值得指出的是，在4-溴-2-（二芐基氨基）丁酸甲酯（4）的合成過(guò)程中，中間體化合物3 上遠(yuǎn)端的溴會(huì)與氮原子發(fā)生烴基化反應(yīng)，為抑制副反應(yīng)的發(fā)生，我們使用了過(guò)量的溴化芐，且反應(yīng)在室溫（30℃）下進(jìn)行。此方法為含γ-溴氨基酸酯結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物、藥物分子的合成，提供了一條簡(jiǎn)便途徑，具有較大的應(yīng)用價(jià)值與廣闊的發(fā)展前景。