楊茜，張海雄，韓雪梅，毛文博

(西安兵器工業(yè)五二一醫(yī)院，1.內分泌科；2.泌尿外科，陜西 西安 710065)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)為臨床常見婦科生殖系統(tǒng)異常類疾病，多表現(xiàn)為月經紊亂、痤瘡、肥胖以及多毛，是育齡期患者不孕的重要原因[1-2]。PCOS作為常見內分泌型代謝疾病，臨床表現(xiàn)具有高度異質性，但由于病因不明，臨床治療多以對癥治療以及健康管理為主，尚無有效治愈方案[3]。肥胖為PCOS患者代謝異常綜合征出現(xiàn)始發(fā)因素，可引發(fā)胰島素抵抗，進而誘發(fā)機體糖代謝異常、血壓上升以及血脂紊亂，并經由多種途徑促進雄性激素形成，與PCOS患者不孕關系密切[4]。目前，針對肥胖型PCOS患者治療主要通過增加運動以及嚴格控制飲食減重，而藥物治療則可糾正機體糖代謝、激素代謝異常，改善患者生育功能及排卵情況[5]。利拉魯肽在減重以及降低血糖方面療效優(yōu)異，但其是否可以通過改善肥胖PCOS患者糖代謝情況來改善患者生育功能尚需進一步研究證實。

1 資料和方法

1.1 一般資料

以2017年3月至2020年3月西安兵器工業(yè)五二一醫(yī)院收治的100例肥胖型PCOS患者為研究對象，按照隨機奇偶數分組原則分為單一用藥組與聯(lián)合用藥組，每組各50例。單一用藥組應用二甲雙胍治療，聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎上聯(lián)用利拉魯肽注射液治療。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準同意。納入標準：(1)確診為PCOS，存在排卵障礙不孕、月經不規(guī)律以及高雄激素PCOS等常見癥狀，并伴糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗及高胰島素血癥等[6]；(2)BMI≥25 kg/m2；(3)年齡20～35歲，有生育意愿；(4)精神意識正常，可本研究的治療以及檢查；(5)患者知情并同意參與研究。排除標準：(1)因庫欣綜合征、非經典型先天性腎上腺皮質增生、卵巢或者腎上腺分泌腫瘤等導致患者出現(xiàn)高雄激素血癥或高雄激素癥狀疾??；(2)近期服用過治療高雄激素血癥藥物；(3)存在功能性下丘腦性閉經、甲狀腺疾病、高催乳素血癥以及早發(fā)性卵巢鞏固不全等疾病者；(4)合并重要器官如肝臟、心臟以及腎臟等功能異常者；(5)對本研究治療藥物存在禁忌證者；(6)治療期間妊娠者；(7)隨訪期間失訪者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

單一用藥組應用二甲雙胍治療，以0.25 g/次用藥劑量口服鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司)治療，3次/d。聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎上聯(lián)用利拉魯肽注射液治療， 0.6 mg/次皮下注射利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司)，1次/d，注射至少1周后將其劑量調整為1.2 mg/次，依據患者降糖情況，在用藥至少1周后將劑量上調至1.8 mg/次，患者每天用藥劑量不超過1.8 mg。兩組治療周期均為3個月。指導患者在治療期間進行合理膳食、適當運動以及充分休息，參照《中國超聲/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識》[7]進行膳食，飲食要求低碳高蛋白，多食水果、膳食纖維以及蔬菜；運動開始時運動量要低，其后逐漸增加，每次持續(xù)時間30～60 min，早晚分別1次，運動方式主要為慢跑，心率需要保持100～120 次/min。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后肥胖指標、糖代謝指標、激素水平，不良反應，隨訪結果。(1)肥胖相關指標：主要包括BMI、瘦素(leptin，LEP)、腰臀比以及內脂素(visfatin，VF)。BMI以及腰臀比在患者治療前、治療3個月后及治療1年后進行測定，收集晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液應用酶聯(lián)免疫吸附法測定LEP及VF水平。(2)糖代謝：包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，上述指標均在治療前、治療3個月后以及治療1年后進行測定，F(xiàn)PG以及2hPG應用AU 5400型號全自動生化儀(Olympu公司)進行測定，F(xiàn)INS應用電化學發(fā)光法進行測定，按照公式HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5計算HOMA-IR。(3)激素水平：主要包括黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、總睪酮素(total testosterone，TT)以及卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)，在患者治療前、治療3個月后及治療1年后收集晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液應用酶聯(lián)免疫吸附法測定上述激素水平。(4)不良反應：確定患者治療以及隨訪期間不良反應，主要包括食欲降低、惡心、皮疹以及腹瀉等不良反應發(fā)生情況。(5)隨訪情況：患者接受治療后仍需進行1年隨訪，記錄患者隨訪期間自然受孕、建立月經周期、正常排卵情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肥胖指標水平比較

治療3個月與1年后，兩組患者的BMI、LEP、腰臀比、VF等肥胖指標較治療前改善(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述肥胖指標較單一用藥組低(P<0.05)；兩組1年后肥胖指標與治療后3個月比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肥胖指標水平比較

2.2 兩組患者治療前后糖代謝指標水平比較

治療3個月與1年后，兩組患者FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR比治療前低(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述糖代謝指標低于單一用藥組(P<0.05)；治療1年后，單一用藥組的糖代謝指標比治療后3個月輕微上升，但組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后糖代謝指標水平比較

2.3 兩組患者治療前后激素水平比較

治療3個月與1年后，兩組患者LH、T、FSH等激素水平較治療前下降(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述激素指標水平低于單一用藥組(P<0.05)；治療1年后，單一用藥組的激素指標比治療后3個月輕微上升，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后激素水平比較

2.4 兩組患者用藥后不良反應發(fā)生情況比較

單一用藥組患者用藥后出現(xiàn)惡心2例、腹瀉1例，聯(lián)合用藥組患者用藥后出現(xiàn)食欲減退1例，皮疹1例，聯(lián)合用藥組與單一用藥組患者用藥后不良反應發(fā)生率分別為4.0%、6.0%，組間差異未見統(tǒng)計學意義(χ2=0.177，P>0.05)。

2.5 兩組患者隨訪情況比較

聯(lián)合用藥組患者自然受孕、建立月經周期及正常排卵發(fā)生率高于單一用藥組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療后生育功能情況比較[ n(%)]

3 討論

肥胖為PCOS重要危險因素，肥胖型PCOS患者發(fā)病原因相對復雜，而脂代謝異常、高雄激素血癥、胰島素抵抗等均會使發(fā)病風險顯著上升，因此對于肥胖型PCOS患者治療應予以糾正機體各種代謝異常為主[8]。2型糖尿病伴肥胖患者應用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療可以發(fā)揮減重作用，其可經由減輕機體組織炎癥發(fā)揮降糖、調脂、降壓以及減重作用[9]，這與本研究中聯(lián)合用藥組患者減重效果優(yōu)異結論相符。PCOS患者肥胖會進一步加重患者胰島素抵抗，患者體重減輕10%～15%可有效糾正患者體內內分泌以及代謝異常情況[10]。肥胖不孕PCOS患者應用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后的血糖相關指標如FPG、HOMA等明顯改善，經由抑制葡萄糖吸收，加快糖酵解，改善葡萄糖利用度，進而糾正糖代謝情況，有效降低高胰島素血癥以及胰島素抵抗[11]。本研究中，聯(lián)合用藥組患者糖代謝異常改善程度高于單一用藥組，這可能是由于：二甲雙胍是存在代謝異常PCOS患者推薦用藥，可有效抑制肝糖原形成，在不影響胰島β細胞功能基礎上還可上調胰島素敏感性，發(fā)揮調節(jié)機體糖代謝作用；利拉魯肽作為高血糖素樣肽-1，可調節(jié)機體血糖，不僅促進胰島B細胞對胰島素分泌，還可經由減少腸促胰島素活性抑制機體餐后胰高血糖素形成，同時還能抑制B細胞對于葡萄糖敏感性，進而下調機體血糖水平[12-13]。

糖代謝異常會刺激卵巢中雄性激素形成，高水平雄性激素不僅會影響卵巢功能，還進一步抑制相關雌性激素形成[14]。本研究中，聯(lián)合用藥組患者治療后的LH、T、FSH等激素指標水平低于單一用藥組，顯示聯(lián)合用藥方式可有效糾正機體激素代謝異常。劉文娟等[15]研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片可有效改善PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮、抗繆勒管激素、性激素結合球蛋白等激素水平，有效糾正機體組織對于胰島素攝取能力，改善胰島素抵抗情況，有助于糾正機體性激素代謝異常。肥胖型PCOS患者體內存在明顯糖代謝以及激素代謝異常，高雄性激素水平會導致卵泡閉鎖，抑制卵巢卵子釋放，進而導致不孕[16]。本研究顯示，聯(lián)合用藥組患者自然受孕、建立月經周期以及正常排卵發(fā)生率高于單一用藥組，其可能與利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效糾正機體代謝紊亂有關，患者1年隨訪時肥胖、激素以及糖代謝等指標水平也證實了這一結論，究其原因可能為：二甲雙胍可糾正機體內分泌調節(jié)軸功能異常，介導胰島素上升所致異常信號傳導，減少對卵巢排卵的影響，有利于提高妊娠成功率[17]。本研究還顯示兩組患者均出現(xiàn)輕微不良反應，但是進行對癥處理后可快速緩解，用藥安全性較優(yōu)異。

綜上，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可糾正肥胖型PCOS患者的糖代謝及激素水平異常，減重效果較優(yōu)異，對改善患者自然受孕能力具有一定的積極意義。