董麗娜，牛姝，王虹，金康，冉聰玉

(1.石家莊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科；2.石家莊市人民醫(yī)院門(mén)診部，河北 石家莊 050000；3.新樂(lè)市中醫(yī)醫(yī)院中風(fēng)一科，河北 新樂(lè) 050700)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2MD)是臨床常見(jiàn)的慢性疾病之一，胰島β細(xì)胞功能不足及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是其主要病因[1]。超重或肥胖與IR存在一定相關(guān)性，可加速疾病進(jìn)展[2]。超重或肥胖不僅是T2MD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，還會(huì)顯著增加T2MD并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，在有效控制超重或肥胖T2MD患者血糖的同時(shí)，還應(yīng)加強(qiáng)其體重管理[4]。二甲雙胍是T2MD治療的一線用藥，具有控糖效果好、不易引發(fā)低血糖及無(wú)法促進(jìn)脂肪合成等優(yōu)點(diǎn)[5]，但難以改善患者胰島素分泌不足的狀態(tài)。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物，對(duì)胰島β細(xì)胞的分化、胰島素的分泌具有促進(jìn)作用，控糖效果佳，還可通過(guò)減少能量攝入、減輕饑餓感來(lái)降低患者體重，對(duì)各種脂肪因子的表達(dá)也有一定調(diào)節(jié)作用[6-7]?；诖?，本研究旨在探究利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖T2MD患者糖脂代謝、胰島功能及血漿降脂素、C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白12(complement-C1q/TNF-related protein 12，CTRP12)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-21)水平的影響，為臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年4月石家莊市人民醫(yī)院收治的200例超重或肥胖T2MD患者為研究對(duì)象，按治療方式不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為T(mén)2MD；(2)BMI≥24 kg/m2；(3)年齡18～75歲；(4)知情同意參與研究，且治療配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)近兩個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉等影響血糖藥物或GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物治療史；(4)已知肝功能受損者；(5)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、急慢性感染、惡性腫瘤或其他對(duì)糖脂代謝有影響的內(nèi)分泌疾病者；(6)對(duì)本研究藥物過(guò)敏或存在配伍禁忌者。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均進(jìn)行糖尿病飲食，配合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)治療，0.5 g/次，3次/d，隨餐服用。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加利拉魯肽注射液(諾和諾德中國(guó)制藥有限公司)治療，1.2 mg/次，1次/d，皮下注射。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后檢測(cè)兩組患者的外周血空腹靜脈血指標(biāo)，所有患者均正常服用降糖藥物。

1.3.1 糖代謝指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀(AU680，Beckman Coulter)檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbAlc)的表達(dá)水平，其中FPG、2hPG使用葡萄糖氧化酶法，HbAlc使用高效液相層析法。

1.3.2 血脂及BMI 使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平，測(cè)量身高、體重并計(jì)算BMI。

1.3.3 胰島功能 使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素(fasting serum lisulin，F(xiàn)INS)，并以穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，胰島素分泌指數(shù)(homeostasis model assessment of β cell function，HOMA-β)，胰島素敏感指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin sensitivity index，HOMA-ISI)，計(jì)算公式：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5，HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)，HOMA-ISI= In[l/(FPG×FINS)]。

1.3.4 血漿降脂素、CTRP12、FGF-21水平 使用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血漿降脂素、CTRP12、FGF-21，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組血糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2hPG、HbAlc水平均較治療前低(P<0.05)，且觀察組FPG、2hPG、HbAlc水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組血脂及BMI比較

治療前，兩組血脂水平及BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG水平及BMI均較治療前下降(P<0.05)，且觀察組TC、TG水平及BMI均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

表3 兩組血脂及BMI比較

2.3 兩組胰島功能比較

治療前，兩組胰島功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HOMA-IR均較治療前降低，HOMA-β及HOMA-ISI則較治療前升高(P<0.05)；觀察組HOMA-IR低于對(duì)照組，HOMA-β及HOMA-ISI高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 兩組血漿降脂素、CTRP12、FGF-21水平比較

治療前，兩組血漿降脂素、CTRP12、FGF-21水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿降脂素、CTRP12水平均較治療前升高，而FGF-21水平均降低(P<0.05)；且觀察組血漿降脂素、CTRP12水平高于對(duì)照組，F(xiàn)GF-21水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組胰島功能比較

表5 兩組血漿降脂素、CTRP12、FGF-21水平比較

2.5 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.00%，對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ n(%)]

3 討論

T2MD以胰島素分泌相對(duì)不足、IR為主要表現(xiàn)，超重或肥胖患者的IR的發(fā)病率及嚴(yán)重程度相對(duì)更重[8]。胰島素水平過(guò)高將促進(jìn)脂肪的合成并抑制其分解，進(jìn)一步增加血糖和肥胖的控制難度。因而，T2MD的臨床治療中患者常伴隨著體重上升、胰島功能下降、IR加重[9]。

利拉魯肽與天然GLP-1高度同源性(≥97%)，且半衰期更長(zhǎng)(13 hvs.<2 min)，可通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制凋亡，具有直接保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用，并以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌，同時(shí)刺激胰島α細(xì)胞抑制胰高血糖素的分泌，降糖效果較確切[10-11]。利拉魯肽還可對(duì)餐后胰高血糖素的生成予以抑制，從而提高胰島β細(xì)胞在餐后對(duì)葡萄糖的應(yīng)激性，進(jìn)而抑制胰島素的活性[12]。另外，利拉魯肽作用于下丘腦食欲中樞中的GLP-1受體，可調(diào)節(jié)胃腸道迷走神經(jīng)功能，延緩胃內(nèi)容物排空，減少患者饑餓感，發(fā)揮減輕體重的作用[13]。Niswender等[14]研究證實(shí)，利拉魯肽有確切的減重效果，患者BMI越高，其體重下降的越明顯。本研究結(jié)果顯示，觀察組超重或肥胖T2MD患者治療后FPG、2hPG、HbAlc、TC、TG水平及BMI均低于對(duì)照組，且HOMA-IR、HOMA-β、HOMA-ISI改善效果更顯著，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效改善超重或肥胖T2MD患者的血糖、血脂水平，降低其BMI，減輕IR，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌，提高胰島素敏感性，在一定程度上打破胰島功能損傷這一惡性循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮控制T2MD轉(zhuǎn)歸的積極作用[15]，與孫曉方等[16]研究結(jié)果基本一致。

高血脂會(huì)加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，對(duì)T2MD患者糖脂代謝的調(diào)節(jié)十分不利[17]。降脂素又稱補(bǔ)體D因子，參與了促?；鞍咨?、催化限速酶等生物進(jìn)程，可控制血糖、促進(jìn)胰島素分泌[18]。T2MD患者的降脂素水平與胰島素敏感性、胰島β細(xì)胞密切相關(guān)[19]。CTRP12主要由脂肪組織分泌的新型脂肪細(xì)胞因子，可增強(qiáng)肝臟、脂肪組織中的胰島素信號(hào)，改善IR和糖耐量，還可經(jīng)PI3K-Akt信號(hào)通路促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖和肝細(xì)胞糖異生[20]。既往研究[21]顯示，新確診T2MD患者CTRP12水平普遍偏低，且與血糖水平、IR呈線性負(fù)相關(guān)，有成為T(mén)2MD、IR治療新靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。FGF-21也參與了糖脂代謝調(diào)節(jié)，與T2MD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22]。FGF-21與FGF受體及輔助受體β-Klotho可結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合體，且不需要依賴胰島素發(fā)揮血糖、血脂及機(jī)體能量平衡的代謝調(diào)節(jié)作用。Geng等[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21可在一定程度上減輕IR，增強(qiáng)ISI。本研究顯示，觀察組治療后血漿降脂素、CTRP12水平均高于對(duì)照組，F(xiàn)GF-21水平則低于對(duì)照組，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖T2MD患者降脂素、CTRP12、FGF-21的調(diào)控能力更好，但其具體機(jī)制尚未明確。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間均無(wú)嚴(yán)重、不可耐受等不良反應(yīng)發(fā)生，組間總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，表明拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療超重或肥胖T2MD具有良好的安全性。

綜上，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療對(duì)超重或肥胖T2MD患者的臨床療效和安全性良好，可更有效的降低患者血糖、血脂水平和BMI，保護(hù)胰島功能，上調(diào)降脂素與CTRP12的表達(dá)，抑制FGF-21表達(dá)。