楊軍，石韶華，董塬，武小桐

(山西省第二人民醫(yī)院腎移植透析中心，山西 太原 030001)

腎臟功能衰竭是終末期腎病患者常見的臨床癥狀。目前腎臟移植是終末期腎病患者最佳治療方案，研究[1-2]指出，隨著腎臟移植術、新型免疫抑制劑等技術的逐步改進與飛速發(fā)展，腎臟移植患者圍術期并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，急性排斥反應發(fā)生風險得到有效控制，增加了腎臟移植患者術后生存率。但部分患者會出現(xiàn)慢性移植腎病，引起進行性腎纖維化及腎功能障礙，導致腎衰，危及患者生命安全，故分析腎移植術后患者腎功能影響因素十分重要[3-4]。有研究[5-6]報道，通過抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)/絲/蘇氨酸激酶受體(sma and mad homologue，Smad)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)通路活性能有效減輕終末期腎病患者腎損傷，但目前臨床還存在爭議[7]。本研究旨在探討TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路與腎移植患者術后腎功能的相關性，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2021年1月山西省第二人民醫(yī)院收治的420例腎移植手術患者為研究對象，根據(jù)術后效果分為穩(wěn)定組(n=275)和腎纖維化組(n=145)。其中男性280例，女性140例；年齡18～69歲，平均(44.96±5.17)歲；疾病類型：腎小球腎炎79例，糖尿病腎病153例，多囊腎87例，其他101例。本研究獲本院倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)經腎臟B超確診且符合終末期腎病診斷標準者[8]；(2)符合腎移植診療指南[9]且均為首次腎移植患者；(3)年齡≥18歲；(4)腎小球濾過率≤15 mL/min·1.73 m2；(5)簽署知情同意書者。排除標準：(1)伴其他惡性腫瘤疾病者；(2)其他心、腦、肺、肝等重要臟器功能障礙者；(3)資料不全者。

1.2 方法

所有患者均采用經皮腎穿刺活檢術，標本常規(guī)固定，根據(jù)光鏡下腎皮質區(qū)及皮髓交界處腎小管上皮細胞纖維化程度分為：0級為正常腎組織，無腎間質纖維化；1級為腎間質輕度纖維化，腎小管萎縮；2級為腎間質中度纖維化，腎小管萎縮；3級為腎間質重度纖維化，腎小管萎縮且數(shù)量減少。其中≥1級為腎纖維化，定義為腎纖維化組。

1.3 觀察指標

(1)腎功能及炎癥因子指標：采用BK-600 全自動生化分析儀與配套試劑(博科)檢測腎功能能指標血清肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)水平；酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥因子指標血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)及IL-10水平，操作嚴格按試劑盒說明進行；(2)TGF-β1與Smad 7、p38 MAPK水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TGF-β1水平；免疫組化法檢測smad 7水平；雙夾心抗體法檢測p38 MAPK水平，操作嚴格按試劑盒說明書進行；(3)TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路與腎移植患者術后腎功能指標的相關性。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者腎功能及炎癥因子指標比較

穩(wěn)定組Scr、BUN水平及TNF-α、IL-6、IL-10水平低于腎纖維化組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者腎功能及炎癥因子指標比較

2.2 兩組患者血清TGF-β1、Smad7、p38 MAPK水平比較

穩(wěn)定組TGF-β1、p38 MAPK水平低于腎纖維化組(P<0.05)，Smad 7高于腎纖維化組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者TGF-β1、Smad7、p38 MAPK水平比較

2.3 TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路與腎移植患者術后腎功能指標的相關性

相關性分析顯示，TGF-β1、p38 MAPK、TNF-α、IL-6、IL-10水平與腎移植患者術后Scr、BUN呈正相關(P<0.05)，Smad 7與Scr、BUN呈負相關(P<0.05)。見表3。

表3 TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路與腎移植患者術后腎功能指標的相關性

3 討論

終末期腎病是臨床常見的一種腎功能衰竭疾病，有較高的發(fā)病率及病死率，隨著病情發(fā)展，及時進行腎臟移植可保障患者生命安全[10]。有學者[11-12]表示，部分腎臟移植患者術后會出現(xiàn)慢性移植腎病，使患者重返透析及再移植，而腎小管間質、內膜纖維化是引起慢性移植腎病的主要病因，若無及時干預，最終會導致患者腎衰竭，故分析終末期腎病患者腎臟移植術后腎纖維化的影響因素十分必要。移植腎纖維化作為腎移植術后常見并發(fā)癥，對腎移植效果影響極為關鍵。有研究[13]表明，通過檢測腎移植患者術后腎功能指標變化，可反映患者腎纖維化程度，用以評價腎移植效果，但移植腎纖維化發(fā)生關鍵環(huán)節(jié)與發(fā)病學機制尚未完全闡述。既往有報道[14]指出，與腎移植患者術后腎功能的影響因素較多，如同型半胱氨酸、血脂等，這些臨床因素與腎移植患者術后腎功能的關系已獲得諸多研究成果。但目前TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路及炎癥因子與腎移植患者術后腎功能指標的關系還尚在爭議[15]。

結果顯示，穩(wěn)定組Scr、BUN水平低于腎纖維化組(P<0.05)，表明腎移植術后患者腎功能降低或與腎臟纖維化有關。Scr、BUN均是反映腎臟損傷及腎小球濾過功能的常見標志物，腎臟移植患者術后Scr、BUN水平異常升高時，表明患者可能存在腎損傷。穩(wěn)定組TNF-α、IL-6、IL-10水平低于腎纖維化組(P<0.05)，進一步表明炎癥反應或是引起移植腎纖維化并導致腎移植術失敗的危險因素，原因可能是移植腎的內在細胞和免疫細胞凋亡、炎癥反應、纖維化細胞因子失調、氧化應激反應等[16]引起腎纖維化。

本研究中，穩(wěn)定組血清TGF-β1、p38 MAPK水平低于腎纖維化組(P<0.05)，Smad 7高于腎纖維化組(P<0.05)，表明腎移植術后發(fā)生腎纖維化的患者TGF-β1、p38 MAPK水平高于移植成功者，Smad 7水平低于移植成功者，患者腎功能損傷嚴重。研究[17-18]指出，通過抑制TGF-β1/Smad/p38 MAPK信號通路可減輕終末期腎病患者腎移植術后腎損傷，避免腎纖維化。機體受炎癥細胞因子或多環(huán)境應激反應刺激時p38 MAPK被激活，p38 MAPK途徑可在高葡萄糖環(huán)境中直接激活，與上游因子TGF-β1相互作用，能增強TGF-β1活性，增加細胞外基質中主要成分--纖維連接蛋白表達，且TGF-β1可使p38 MAPK自磷酸化并激活下游轉錄因子環(huán)狀單磷酸腺苷結合蛋白，與下游纖維連接蛋白結合，進一步上調下游纖維連接蛋白表達，進而加重腎纖維化程度，導致慢性移植腎病[19-20]。相關性分析顯示，TGF-β1、p38 MAPK、TNF-α、IL-6、IL-10水平與腎移植患者術后Scr、BUN呈正相關(P<0.05)，Smad 7與Scr、BUN呈負相關(P<0.05)，原因可能是TGFβ1-Smad/p 38 MAPK信號通路表達與移植腎纖維化密切相關，可加重腎移植術患者腎損傷程度，從而影響腎功能水平，而腎功能降低可反映腎臟移植術患者腎臟損傷程度，當患者移植腎損傷越嚴重，腎功能越低；同時TGF-β1可通過TAK1-MKK6途徑活化下游p 38 MAPK通路，增多TNF-α、IL-6等炎性因子表達，引發(fā)腎臟炎癥反應，導致腎臟足細胞損傷，進一步活化細胞凋亡因子，促進近端小管纖維化，降低腎功能，介導慢性移植腎病發(fā)展。

綜上所述， TGFβ1-Smad/p38 MAPK信號通路與腎移植患者術后腎功能指標有關，當TGFβ1、p38 MAPK、TNF-α、IL-6、IL-10水平過高，Smad7水平過低時腎移植患者術后腎損傷程度越重，腎功能指標越高，可作為臨床觀察患者預后效果及病情發(fā)展程度的有效指標，但本研究所選樣本量過低、研究時間過短，估存在一定局限性，在今后可針對此方向進一步論證。