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        結(jié)腸癌組織表達(dá)MMP- 9、MIG、細(xì)絲蛋白A及其與患者預(yù)后關(guān)系

        2022-01-06 04:07:24李建軍劉琪郭震
        關(guān)鍵詞:細(xì)絲脈管胞外基質(zhì)

        李建軍,劉琪,郭震

        (鄭州人民醫(yī)院 南院區(qū)普外科,河南 鄭州 450000)

        結(jié)腸癌是世界范圍內(nèi)較為常見的消化系統(tǒng)癌癥,其發(fā)病率在美國局第三位。 在我國,2012年新發(fā)結(jié)腸癌病例約103170 例,是我國主要疾病負(fù)擔(dān)之一[1]。 結(jié)腸癌具有發(fā)病率高、治療效果差、預(yù)后差等特點(diǎn),結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的重要原因[2,3]。 研究證實(shí),多種生物學(xué)過程和因子調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,如基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)、遷移誘導(dǎo)蛋白(Migrationinducible protein,MIG)及細(xì)絲蛋白等[4,5]。 目前,MM P-9、MIG-7 及細(xì)絲蛋白A 對結(jié)腸癌進(jìn)展的影響研究較少,本研究旨在觀察結(jié)腸癌組織中MMP-9、MIG-7 及細(xì)絲蛋白A 表達(dá)情況,并分析其與結(jié)腸癌病理因素及預(yù)后關(guān)系。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象 選取2017年1月30 日至2018年6月30 我院收治的80 例接受結(jié)腸癌根治術(shù)治療的患者,男42 例,女38 例,年齡40~78歲,平均54.9±5.9歲,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40 例,漿膜浸潤46 例,脈管浸潤36 例。 納入標(biāo)準(zhǔn):可手術(shù)結(jié)腸癌;術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)腸腺癌;第7 版UICC-ACJJ TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ-Ⅲ期;病例資料完整;依從性可;術(shù)前全身檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; 患者和家屬對研究內(nèi)容知情且簽署研究同意書。 排除非首次診斷為結(jié)腸癌或既往接受抗癌治療的結(jié)腸癌患者; 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)結(jié)腸癌;合并腦部、心臟等基礎(chǔ)疾病可能影響預(yù)期生存;無法獲得隨訪;合并自身免疫性疾病、風(fēng)濕類疾病、感染性疾病、其他腫瘤、哺乳或妊娠、精神疾病者;合并其他消化道疾病,如消化性潰瘍、克羅恩病、結(jié)腸炎等。

        1.2 研究方法

        1.2.1 免疫組化法 取術(shù)后切除結(jié)腸癌組織及癌旁5cm 正常組織作為檢測樣本,采用免疫組織化學(xué)法檢測MMP-9、MIG-7 和細(xì)絲蛋白A 表達(dá)情況。 兔抗人多克隆抗體MIG-7、MMP-9 及細(xì)絲蛋白A 均由北京博奧森生物科技有限公司提供。 將標(biāo)本使用甲醛固定,石蠟包埋,制作切片,并采用蘇木精-伊紅對標(biāo)本進(jìn)行染色。 烤片后(80℃,共30min)采用乙醇脫水、 枸櫞酸緩沖液水化修復(fù)。 使用3%H2O2 將內(nèi)源性過氧化物酶去除,加入一抗MMP-9(1:100)、MIG-7(1:100)和細(xì)絲蛋白A(1:100)。 抗體4℃過夜,加入二抗,孵育30min 后顯色,采用蘇木精進(jìn)行復(fù)染,PBS 代替一抗作為陰性對照。 病理切片由我院2 位資深病理科主任雙盲閱片。 著色面積: 鏡下棕黃色染色細(xì)胞占視野內(nèi)細(xì)胞總數(shù)比例≤5%為0 份、6%~25%為1 分、26%~50%為2分、51%~75%為3 分;>75%為4 分; 染色強(qiáng)度:無著色為0 分、淺黃色為1 分;黃色為2 分;深黃色為3 分。 陽性定義為著色面積與染色強(qiáng)度乘積≥2分,其余為陰性。

        1.2.2 隨訪方法 開始隨訪時(shí)間為手術(shù)時(shí)間,手術(shù)后每3 個(gè)月隨訪1 次觀察腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況,隨訪終點(diǎn)為復(fù)發(fā)、 轉(zhuǎn)移或死亡。 隨訪至2019年4月30 日。 采用門診、電話、查閱病例等方法隨訪。無病生存期(Disease free survival,DFS)指手術(shù)時(shí)間至結(jié)腸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

        1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 23.0 對獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,癌組織及癌旁組織中MMP-9、MIG-7 和細(xì)絲蛋白A 表達(dá)情況采用配對χ2檢驗(yàn)比較,MMP-9、MIG-7 和細(xì)絲蛋白A 表達(dá)情況與臨床病理因素相關(guān)性分析使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。 使用COX 比例模型分析DFS 影響因素。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 結(jié)腸癌組織及癌旁組織MMP-9、MIG-7、細(xì)絲蛋白A 的表達(dá)情況 結(jié)腸癌組織MMP-9、MIG-7表達(dá)陽性率顯著高于癌旁組織,細(xì)絲蛋白A 表達(dá)陽性率顯著低于癌旁組織(P<0.05)。 見表1。

        表1 結(jié)腸癌組織及癌旁組織各指標(biāo)表達(dá)陽性率的比較[n(%)]

        2.2 結(jié)腸癌組織表達(dá)MMP-9、MIG-7 和細(xì)絲蛋白A 與臨床病理因素的相關(guān)性分析 結(jié)腸癌組織表達(dá)MMP-9、MIG-7、細(xì)絲蛋白A 與患者TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 脈管浸潤呈顯著相關(guān)性,與患者年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤分化程度無顯著相關(guān)性(P>0.05)。 見表2。

        表2 臨床病理因素與MMP- 9、MIG- 7 和細(xì)絲蛋白A 表達(dá)相關(guān)性

        2.3 DFS 影響因素分析 中位隨訪時(shí)間16.3 個(gè)月,復(fù)發(fā)14 例,轉(zhuǎn)移9 例,死亡3 例。 COX 單因素分析顯示,TNM 分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、MMP-9、MIG-7 和細(xì)絲蛋白A 與結(jié)腸癌DFS相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析有意義的指標(biāo)納入多因素分析,MMP-9、MIG-7、 細(xì)絲蛋白A、TNM 分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DFS 獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。 見表3、表4。

        表3 DFS 影響因素的單因素分析

        表4 DFS 影響因素的多因素分析

        3 討論

        腫瘤的轉(zhuǎn)移、 侵襲和進(jìn)展涉及多種轉(zhuǎn)移介質(zhì)和多種生物學(xué)過程。 其中細(xì)胞外基質(zhì)降解是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。 細(xì)胞外基質(zhì)降解可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境改變、腫瘤細(xì)胞定性轉(zhuǎn)移。 MMPs 是胞外基質(zhì)降解的主要參與酶,MMPs 對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行選擇性蛋白降解是腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的必要步驟[6]。 MMP-9 是明膠酶的重要成員,基因位于20q 11.2-q13.1。 大量研究證實(shí),MMP-9 通過降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白IV 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,包括侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等,參與多種人類惡性腫瘤的發(fā)展,如結(jié)腸癌、膀胱癌、骨髓瘤等[7-9]。 本研究證實(shí)MMP-9 在結(jié)腸癌組織中高表達(dá),且高表達(dá)的MMP-9 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯有關(guān), 提示MMP-9 與結(jié)腸癌高侵襲性有關(guān)。 周昱等[10]研究證實(shí),結(jié)腸癌患者中MMP-9 水平表達(dá)升高,且MMP-9 與TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān), 與本研究結(jié)果相符。 體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞通過分泌MMP-9 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。 此外,本研究還證實(shí)高表達(dá)MMP-9 與結(jié)腸癌DFS 有關(guān),是可靠的預(yù)后標(biāo)志物,與既往研究相符[8]。

        MIG-7 是一種富含半胱氨酸的蛋白質(zhì),在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用,MIG-7在調(diào)節(jié)腫瘤生長中的功能主要為MIG-7 通過調(diào)節(jié)促有絲分裂和轉(zhuǎn)移信號通路促進(jìn)腫瘤生長,此外還有研究證實(shí),MIG-7 在腫瘤血管生成之前促進(jìn)血管模擬,從而促進(jìn)腫瘤早期生長和轉(zhuǎn)移[12]。 已有大量研究證實(shí),MIG-7 在多種惡性腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中上調(diào),如肺癌等,并具有轉(zhuǎn)移性癌早期標(biāo)志物的潛力[13]。 目前MIG-7 與結(jié)直腸癌相關(guān)的報(bào)道較少,本研究證實(shí)MIG-7 在結(jié)腸癌組織中高表達(dá),且高表達(dá)與較高臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤有關(guān),提示其可能參與結(jié)腸癌侵襲和淋巴轉(zhuǎn)移。 本研究還證實(shí)MIG-7 是有效的DFS 預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物,其水平升高與較短DFS 相關(guān)。 李明玉等[14]研究證實(shí)結(jié)腸癌組織中MIG-7 上調(diào),與本研究結(jié)果一致,且MIG-7 上調(diào)與結(jié)腸癌血管生態(tài)模擬呈正相關(guān),證實(shí)MIG-7 通過促進(jìn)結(jié)腸癌血管生態(tài)模擬促進(jìn)腫瘤浸潤。

        細(xì)絲蛋白A 是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和遷移的非肌肉肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,在腫瘤形成和發(fā)展中起重要作用,并參與整合細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 體外研究證實(shí)細(xì)絲蛋白A 能夠阻斷MMP-9 表達(dá)信號通路,從而降低細(xì)胞侵襲力[15]。 本研究中,結(jié)腸癌組織中細(xì)絲蛋白A 表達(dá)水平降低,且細(xì)絲蛋白A 與較低臨床分期、 較低水平淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和脈管轉(zhuǎn)移率有關(guān),證實(shí)細(xì)絲蛋白A 可抑制結(jié)腸癌侵襲。 預(yù)后分析顯示,細(xì)絲蛋白A 陽性患者具有更長的DFS,預(yù)后更好。 周昱等[10]研究顯示結(jié)腸癌組織中細(xì)絲蛋白A 表達(dá)下降,與本研究結(jié)果相符。

        綜上所述,MMP-9、MIG-7 在結(jié)腸癌組織中高表達(dá),細(xì)絲蛋白A 在結(jié)腸癌組織中低表達(dá),且MMP-9、MIG-7 高表達(dá)和細(xì)絲蛋白A 低表達(dá)與結(jié)直腸癌較短DFS 相關(guān)。

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