白 英， 劉心遙， 張溪林， 高兆芳， 史旭波， 鄧可武

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管中心，北京 100730；2.秦皇島市疾病預(yù)防控制中心計(jì)劃免疫科，河北 秦皇島 066000）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見的心律失常。房顫增加卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]，而采用抗凝劑預(yù)防房顫相關(guān)的卒中又會(huì)增加出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此近年來關(guān)于房顫的診治受到廣泛關(guān)注[2-3]。盡管指南根據(jù)CHA2DS2-VASc（心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中/血栓形成-血管性疾病、年齡、女性）評(píng)分分層推薦抗凝治療方案，但是臨床實(shí)踐與指南仍有較大差距[4-5]。為了探討按照指南推薦的抗凝方案（即規(guī)范抗凝）充分抗凝和未按照指南推薦的方案抗凝（即未規(guī)范抗凝）對(duì)預(yù)后的影響，本研究采用房顫住院患者的真實(shí)數(shù)據(jù)，評(píng)估規(guī)范抗凝與未規(guī)范抗凝的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

一、研究對(duì)象

對(duì)象與方法

回顧性分析我院2008年9月至2018年12月的房顫住院患者，入選流程參見文獻(xiàn)[6]。排除無(wú)法得到入院前抗栓信息的患者。共納入了5 526例房顫患者，年齡（70.90±12.29）歲。其中男性3 074例，女性2 452例；陣發(fā)性房顫2 893例（52.35%），非陣發(fā)性房顫2 214例（40.07%），419例（7.58%）無(wú)法判斷房顫類型。本研究通過了我院倫理委員會(huì)（編號(hào)：TRECKY-2020-097）審查，免知情同意書。根據(jù)住院患者入院前口服的抗栓藥物是否符合指南推薦的抗栓方案，將納入的患者分為規(guī)范抗凝組與不規(guī)范抗凝組。規(guī)范抗凝組包括：①如果CHA2DS2-VASc≥2分，使用華法林、新型口服抗凝藥物（novel anticoagulant,NOAC）（如達(dá)比加群或利伐沙班）抗凝的患者；②如果CHA2DS2-VASc=1分，抗凝、抗血小板或不抗凝或不抗血小板的患者；③如果CHA2DS2-VASc=0分，不抗栓的患者。將不滿足上述條件的患者納入不規(guī)范抗凝組。

二、方法

依據(jù)住院記錄、病程記錄和出院診斷確認(rèn)結(jié)局，包括任何出血、大出血、小出血、胃出血、卒中和死亡。參照既往的研究資料，將大出血的定義如下：①24 h內(nèi)血紅蛋白水平降低≥2 g/L或者輸血≥2 U；②關(guān)鍵部位或重要器官出現(xiàn)有癥狀的出血；③血紅蛋白水平下降≥5 g/L的出血或需要輸血≥4 U的出血，需要使用血管活性藥物或需要外科手術(shù)的出血。不符合大出血的出血?dú)w類為小出血。

三、統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 24.0軟件（美國(guó)SPSS公司）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量采用x±s表示，分類變量采用數(shù)量（%）表示。連續(xù)變量采用χ2檢驗(yàn)，分類變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)算房顫隊(duì)列終點(diǎn)事件的數(shù)量和發(fā)生率。進(jìn)行單變量和多變量Logistic回歸分析探索住院期間終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多變量分析校正因素包括性別、年齡、陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病、心力衰竭病史、卒中病史，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）Ⅲ～Ⅴ期。 對(duì) 高CHA2DS2-VASc評(píng)分和高HAS-BLED[高血壓、異常肝/腎功能、卒中、出血、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）不穩(wěn)定、年齡＞65歲老年患者、藥物/飲酒]評(píng)分的患者進(jìn)行亞組分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線特征

5 526例房顫患者中1 480例（22.78%）接受了規(guī)范抗凝治療。與規(guī)范抗凝治療的患者相比，沒有規(guī)范抗凝治療的患者年齡更大，多為男性，并且有卒中史、高血壓、糖尿病、心力衰竭病史、陳舊心肌梗死、CKDⅢ～Ⅴ期、貧血和慢性肺部疾病病史（均P＜0.05）（見表1）。

表1 2組患者基線資料比較[x±s/n(%)]

二、住院期間死亡和出血的風(fēng)險(xiǎn)

接受規(guī)范凝血治療的患者死亡28例（1.89%），未規(guī)范凝血治療的患者死亡298例（7.37%）。采用規(guī)范抗凝治療的患者發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[校正的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio,OR）=0.66，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）:0.42～1.02，P=0.06]，發(fā)生任何出血（校正的OR=1.04，95%CI:0.77～1.39，P=0.81）、大出血（校正的OR=1.00，95%CI:0.66～1.51，P=0.99），小出血（校正的OR=1.05，95%CI:0.72～1.54，P=0.79）和消化道出血（校正的OR=1.05，95%CI:0.72～1.53，P=0.82）的風(fēng)險(xiǎn)與未規(guī)范抗凝治療的患者相似（見表2）。

表2 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[n/OR（95%CI）]

三、住院期間的卒中風(fēng)險(xiǎn)

接受規(guī)范抗凝治療的患者卒中為72例（4.9%），未規(guī)范抗凝治療的患者卒中為361例（8.9%）。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，規(guī)范抗凝治療的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)（校正的OR=0.68，95%CI:0.50～0.92，P=0.01）較低（見表2）。

四、亞組分析

在高CHA2DS2-VASc評(píng)分和高HAS-BLED評(píng)分的患者中，采用規(guī)范抗凝治療患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.36，95%CI：0.17～0.75，P=0.006），出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)與未規(guī)范抗凝治療患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3高CHA2DS2-VASc評(píng)分和高HAS-BLED評(píng)分房顫患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，按CHA2DS2-VASc評(píng)分分層的抗凝治療方案可降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)增加任何出血、大出血、小出血、胃出血和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然NOAC的使用提高了抗凝劑的依從性，而且抗凝治療的益處顯而易見[7]。但在我國(guó)，依從指南抗凝的比例仍然很低，而且各地區(qū)之間差異很大[5]。Hess等[8]的研究發(fā)現(xiàn)未規(guī)范抗凝治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，出血風(fēng)險(xiǎn)較低，卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢(shì)，但是差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)規(guī)范抗凝可以減少卒中風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)結(jié)論與之前很多研究的結(jié)論[9-10]相似。但是本研究發(fā)現(xiàn)與規(guī)范抗凝相比，不規(guī)范抗凝沒有增加出血和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，與既往的研究結(jié)果[11]不完全一致。不同于既往“真實(shí)世界”的研究采用基線抗凝，本研究采用最接近終點(diǎn)事件的有效抗凝方案。采用基線抗凝方案的研究策略會(huì)忽視在隨訪過程中變更抗凝方案給患者帶來的影響。因此，相較于既往的研究方案，本研究更能反映抗凝對(duì)于終點(diǎn)事件的影響。在亞組分析中，盡管HAS-BLED評(píng)分高提示房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加[12-14]。但是本研究發(fā)現(xiàn)接受規(guī)范抗凝治療患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與未接受規(guī)范抗凝治療患者相似。本研究為根據(jù)指南抗凝提供依據(jù)，尤其當(dāng)存在基礎(chǔ)疾病需要使用其他抗栓藥物時(shí)，仍不應(yīng)用抗血小板藥物取代抗凝藥物。

本文存在幾點(diǎn)不足。首先，是單中心的回顧性分析；其次，本研究收集了代表我國(guó)較高醫(yī)療水平的北京三級(jí)甲等醫(yī)院的醫(yī)療信息，需要進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)論是否能廣泛推廣到其他地區(qū)；再次，因?yàn)楹芏嗷颊呒韧委煹男畔⒉蛔?，存在較多關(guān)于既往抗栓信息的缺失值，這些患者未納入本研究。因此存在一定的偏倚。

綜上，規(guī)范的抗凝治療降低了全因死亡和卒中風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)增加任何出血、大出血、小出血和胃出血的風(fēng)險(xiǎn)。