谷 巍， 侯麗萍， 李曉龍， 耿建林

（哈勵遜國際和平醫(yī)院內分泌科，河北 衡水 053000）

隨著人們飲食結構改變，伴隨著環(huán)境影響、社會壓力、遺傳因素等原因，甲狀腺疾病的患病率逐年增加[1]。其中橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或慢性自身免疫性甲狀腺炎，目前被認為是最常見的自身免疫性疾病[2]，是原發(fā)性甲狀腺功能減退最常見的病因[3]。該疾病是一種慢性病，常規(guī)治療是出現(xiàn)甲狀腺功能減退后給予補充甲狀腺素治療，對于導致甲狀腺組織破壞的甲狀腺相關抗體，如甲狀腺過氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）升高，目前無有效藥物控制，導致大多數(shù)患者需終身甲狀腺激素替代治療。近年有報道硒酵母和活性維生素D可降低HT中甲狀腺相關抗體[4-5]，但是國內外少有兩者聯(lián)合治療的相關研究及對不同年齡分層的觀察。因此，本文進行硒酵母聯(lián)合維生素D在不同年齡分層的HT患者甲狀腺相關抗體水平的影響研究，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2017年12月—2019年12月我院內分泌科就診的HT患者148例（成年患者96例、未成年患者52例）作為研究對象，隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組。對照組中成年患者48例，男性25例，女性23例；年齡18～35（26.5±0.54）歲；未成年患者26例，男性12例，女性14例；年齡4～17（10.5±1.04）歲。觀察組中成年患者48例，男性23例，女性26例；年齡18～37（27.6±0.84）歲；未成年患者26例，男性11例，女性15例；年齡3～17（10.2±1.10）歲。成年患者與未成年患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。因不能正常隨訪，脫落8例患者，分別為對照組成年1例，未成年2例；觀察組成年3例，未成年2例，故最終納入140例，失訪率為5.4%。

二、納入、排除標準

納入標準：①符合HT的診斷標準[6]；②未應用任何可能影響硒生物利用度或甲狀腺素（thyroxine，T4）向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3，5，3’triiodothyronine，T3）外周轉化的藥物，或可能影響甲狀腺自身免疫的藥物，包括皮質類固醇、含有維生素或微量元素的制劑、胺碘酮、普萘洛爾、青霉素、鋰、抗抑郁藥或抗精神病藥物；③知曉且同意本次研究并簽署知情同意書;④可配合醫(yī)護人員在治療前后進行TPOAb和TgAb等內容的調查統(tǒng)計。

排除標準：①近3個月使用其他方法治療或對本研究結果產生影響者；②合并精神異常者；③不能積極認真配合醫(yī)護人員治療的患者。

三、治療方法

對照組采用常規(guī)治療方法，對出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者繼續(xù)給予左甲狀腺素鈉片（商品名：優(yōu)甲樂，德國默克公司生產，注冊證號：H20100523）進行治療，起始劑量為12.5μg或25μg，每日晨起空腹口服1次，遵醫(yī)囑定期復查后依據甲狀腺功能調整劑量[7]。觀察組在基礎治療上使用硒酵母（牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H10940161）每次100μg，早晚各1次，聯(lián)合活性維生素D（骨化三醇膠丸，上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：J20100056）每次0.25μg，每日1次。若出現(xiàn)不良反應及心肺事件、過敏或血鈣升高應及時停藥。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號為2017-1-020），所有患者均已知情同意并簽署知情同意書。

四、觀察指標

采用貝克曼DX1800全自動化學發(fā)光檢測儀測定2組患者中成年與未成年的血清游離T3（free T3，F(xiàn)T3）、游離T4（free T4，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb以 及TgAb情況并進行評分，比較2組患者抗體水平及療效。參考《中藥新藥臨床研究指導原則（2002試行）》[6]，并結合本科室多年臨床經驗制定療效計估。顯效：2種抗體平均下降＞50%；有效：2種抗體平均下降30%～50%；無效：2種抗體平均下降＜30%?？傆行?顯效+有效。觀察用藥后不良反應，主要包括心悸、失眠、高鈣血癥、惡心及嘔吐等。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件處理。計數(shù)資料用χ2檢驗，采用n（%）表示，計量資料用t檢驗，采用x±s表示。等級資料比較采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、成年患者和未成年患者2組治療前后25（OH）D3水平比較

治療前成年患者和未成年患者25（OH）D3水平均低于參考范圍，其中未成年患者的25（OH）D3水平高于成年患者（P=0.024）；治療前成年患者和未成年患者各自觀察組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后成年患者（P=0.021）和未成年患者（P=0.019）各自觀察組與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 成年患者和未成年患者治療前后各組25（OH）D3水平比較（x±s，mg/L）

二、成年患者和未成年患者治療前后2組甲狀腺功能比較

治療前觀察組與對照組相比FT3、FT4、TSH差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組較對照組升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 成年患者和未成年患者治療前后各組甲狀腺功能水平比較（x±s）

三、成年患者治療前后2組TPOAb及TgAb水平評估

治療前成年患者2組TPOAb與TgAb水平比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），6個月治療后TPOAb（P=0.001）及TgAb（P=0.004）水平觀察組顯著低于對照組（見表3）。

表3 成年患者2組TPOAb和TgAb水平（x±s）

四、未成年患者治療前后2組TPOAb及TgAb水平評估

治療前未成年患者2組TPOAb和TgAb水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），6個月治療后TPOAb（P=0.001）以及TgAb水平觀察組顯著低于對照組（P=0.003）（見表4）。

表4 未成年患者2組TPOAb和TgAb水平（x±s，kU/L）

五、成年和未成年患者療效比較

經6個月治療后，成年患者中觀察組經治療后，總有效率達到77.8%，而對照組為27.7%，2組相比差異有統(tǒng)計學意義（Z=-4.469，P=0.000）。未成年患者中觀察組經治療后，總有效率達到79.2%，顯著高于對照組的25.0%，2組差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.381，P=0.001）（見表5）。

表5 2組患者治療效果比較[n（%）]

六、硒酵母聯(lián)合維生素D治療不良反應對比評估

所有對照組患者中發(fā)生不良反應共9例，其中心悸5例，失眠4例；觀察組中共10例，其中心悸3例，失眠5例，惡心嘔吐2例。2組間發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.913，P=0.192）。各組均無因不良反應脫落或失訪，依從性良好。

討 論

HT由日本學者Hashimoto于1912年首先報道，為常見的甲狀腺疾病。該病起病大多數(shù)患者無明顯不適癥狀，少數(shù)患者進入甲狀腺功能亢進（甲亢）期或甲狀腺功能減退癥（甲減）期后會出現(xiàn)甲亢或甲減的臨床表現(xiàn)，進一步查甲狀腺相關抗體，TPOAb和TgAb明顯升高，甲狀腺超聲可見彌漫性病變，甲狀腺細針穿刺活組織檢查是診斷該疾病的“金標準”[7]。最新流行病學調查顯示，HT的發(fā)病率在白種人約為5%，國內約為1.6%，成年人患病率遠高于未成年人，女性患病占比高于男性，并且發(fā)病率與年齡密切相關，年齡越大，發(fā)病率越高[8]。HT常規(guī)治療一般是定期復查，如患者出現(xiàn)甲減后則給予補充甲狀腺素治療，而對于甲狀腺相關抗體對甲狀腺組織的破壞治療目前無特效藥物[9]。

硒是人體必需的微量元素之一，患者體內硒元素嚴重缺乏不利于患者自身自由基清除系統(tǒng)活性升高，易導致患者體內TPOAb和TgAb等甲狀腺相關抗體水平升高[10-11]。HT中硒缺乏還可能會增強自身免疫反應并通過氧化應激加速甲狀腺功能的惡化[12]。既往研究證實硒酵母補充治療可降低HT患者的TPOAb和TgAb水平，顯著改善HT患者甲狀腺組織的破壞改變，延緩甲減的出現(xiàn)[13-16]。同時，目前HT的發(fā)病機制復雜[17]，Krysiak等[18]提出輔助性T（helper T,Th）細胞、Th1/Th2比例失衡和Th1細胞的活性過強直接導致了HT的發(fā)生，而活性維生素D可通過多種途徑發(fā)揮免疫抑制作用，通過調節(jié)維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），保護甲狀腺組織細胞，當維生素D缺乏時甲狀腺細胞失去這種保護作用，導致HT的發(fā)生。本研究團隊前期基礎研究也證實維生素D3可能通過抑制核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路下調Th1細胞因子、上調Th2細胞因子進而降低Th1/Th2比值,還可能通過抑制單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）/CC趨 化 因 子 受 體2（CC chemokine receptor 2,CCR2）信號軸，最終減輕實驗性自身免疫性甲狀腺炎（experiment autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠甲狀腺炎，改善甲狀腺功能，抑制甲狀腺抗體生成，保護甲狀腺[19]。隨機對照試驗研究中也證實了通過補充維生素D可降低HT患者TPOAb和TgAb水平[20-21]。硒、維生素D和HT均密切相關[22]。因此，本研究應用硒酵母聯(lián)合維生素D治療，觀察兩者聯(lián)合治療對HT患者TPOAb和TgAb水平的影響。首先，在本研究干預治療前對成年患者和未成年患者體內25（OH）D3水平進行評估，2組治療前25（OH）D3水平均較正常偏低，但未成年患者25（OH）D3水平高于成人患者，應用硒酵母聯(lián)合維生素D治療后，成年患者和未成年患者25（OH）D3水平均較治療前升高，提示硒酵母聯(lián)合維生素D治療可有效補充成年和未成年HT患者體內25（OH）D3的缺乏。其次，經6個月治療后成年患者和未成年患者中觀察組TPOAb和TgAb水平顯著低于對照組，同時觀察組療效顯著高于對照組。上述結果證實成年患者和未成年患者應用硒酵母聯(lián)合活性維生素D治療均可顯著減低TPOAb和TgAb水平。

綜上所述，對HT患者在常規(guī)治療基礎上應用硒酵母聯(lián)合維生素D可有效降低成年和未成年患者的HT相關抗體水平，無明顯不良反應，值得臨床推廣應用。本研究不足之處，首先是本研究納入人群中男性和女性發(fā)病所占比例與上述流行病學調查有所不同，未體現(xiàn)出女性多于男性，考慮可能存在收集病例方法的選擇性偏倚，具有一定局限性；其次是缺乏2種干預藥物單藥與聯(lián)合用藥的對比研究及硒酵母聯(lián)合維生素D降低抗體的分子機制研究，同時未檢測入組患者體內硒水平動態(tài)變化，這些在今后需進行更加全面的深入研究。