鄭逸嘉 劉婷智 陳嬌婷 黃仁魏 蘇寧

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院血液科，廣州 510655

實(shí)體惡性腫瘤是當(dāng)今威脅患者死亡的首要疾病，但目前通過(guò)手術(shù)切除，化療和放療等綜合治療手段患者生存已得到大大改善，但是放化療后可出現(xiàn)治療相關(guān)性急性髓系白血?。╰-AML）［1］。淋巴瘤，肺癌，婦科腫瘤和乳腺癌等惡性腫瘤最常出現(xiàn)t-AML，發(fā)生率1%～5%，但是胃腸道腫瘤放化療后出現(xiàn)t-AML 罕見(jiàn)［2］。本文擬總結(jié)分析實(shí)體惡性腫瘤放化療后發(fā)生急性髓系白血?。ˋML）的臨床特征，探討可能延長(zhǎng)生存的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年8 月至2021 年2 月在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院住院的8 例實(shí)體惡性腫瘤接受過(guò)化療和/或放療發(fā)生t-AML 的患者資料。實(shí)體腫瘤的分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分型及分期。AML 的診斷、分型和預(yù)后分層依據(jù)中國(guó)成人AML 診療指南［3］。所有患者骨髓和實(shí)體腫瘤組織活檢穿刺標(biāo)本均送病理科檢查，包括常規(guī)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查和細(xì)胞化學(xué)及免疫組化染色。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞核型分析 采集骨髓或外周血標(biāo)本，肝素抗凝，分離單個(gè)核細(xì)胞。經(jīng)短期培養(yǎng)（24 h）后，按常規(guī)方法制備染色體標(biāo)本，用R 帶方法進(jìn)行顯帶。根據(jù)《國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名法（ISCN）》進(jìn)行核型分析。

1.2.2 檢測(cè)基因突變 使用PCR 引物擴(kuò)增目的基因熱點(diǎn)區(qū)域（30 種白血病相關(guān)基因突變），采用Illumina 測(cè)序平臺(tái)（美國(guó)）進(jìn)行測(cè)序。

1.3 治療及隨訪 （1）AML 治療。AML 誘導(dǎo)化療方案為蒽環(huán)類+標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（AraC）；完全緩解后予鞏固化療方案為中大劑量AraC；根據(jù)病情可選擇小劑量地西他濱+阿柔比星+阿糖胞苷+瑞白（D+CAG）的方案誘導(dǎo)緩解和鞏固化療。（2）實(shí)體腫瘤治療。晚期患者接受手術(shù)切除，化療和/或放療。（3）療效評(píng)價(jià)。AML 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)成人AML診療指南［3］。（4）隨訪。采用病歷和電話聯(lián)系方式進(jìn)行隨訪；隨訪日期截至2021 年8 月25 日；生存期定義為從t-AML診斷當(dāng)月到死亡當(dāng)月或截止隨訪當(dāng)月。

2 結(jié) 果

2.1 白血病臨床資料 8 例患者中男3 例，女5 例，中位發(fā)生t-AML 年齡為55歲（48～64歲）；按法-美-英協(xié)作組（FAB）分型：1 例M0，1 例M2，1 例M3，3 例M4 和2 例M5；按美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）預(yù)后分層，2 例低危組，1 例中危組和5 例高危組；其中5 例患者年齡≥55 歲，3 例患者年齡＜55 歲，6 例合并實(shí)體腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未能治愈，無(wú)法行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)（allo-HSCT），另1 例患者為預(yù)后良好的M2，故未行allo-HSCT；另1 例患者為初診急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），診斷當(dāng)天因腦出血死亡。

2.2 實(shí)體腫瘤臨床資料 8 例患者中，實(shí)體腫瘤包括4 例結(jié)直腸癌、2 例乳腺癌、1 例卵巢癌和1 例宮頸癌。1 例結(jié)直腸癌分期為ⅢC 期，余3例結(jié)直腸癌均為ⅣA 期；2例乳腺癌中1 例分期為ⅡB 期，另外1 例為ⅢA 期；1 例卵巢癌分期為ⅣC 期；1 例宮頸癌分期為ⅢB 期。診斷實(shí)體腫瘤和t-AML中位時(shí)間間隔為30個(gè)月（8～132個(gè)月）。在2例無(wú)復(fù)發(fā)乳腺癌患者中為120～132 個(gè)月，在1 例卵巢癌復(fù)發(fā)患者中為60 個(gè)月，在1 例晚期宮頸癌患者中為6 個(gè)月，在4 例腸癌患者中中位數(shù)為22個(gè)月（8～36個(gè)月）。

2.3 染色體核型異常，融合基因和基因突變檢測(cè)情況 8 例患者均檢測(cè)染色體核型分析，共檢出4 例預(yù)后不良復(fù)雜核型，其中包括亞二倍體，-5，-7，+8，-11，+22 等染色體核型，2 例預(yù)后良好染色體核型為t（8；21）和t（15；17），2例為正常染色體核型。8例患者中有7例患者行二代測(cè)序檢測(cè)AML 預(yù)后基因，共檢出11 種突變基因，其中1 種CEBPA 為預(yù)后良好基因突變，其余10種包括TP53、ASXL1、FLT3-ITD、IDH2、RUNX1、TET2、DNMT3A 等為預(yù)后不良基因突變。

2.4 治療情況 8例患者中1例M3患者在診斷明確口服維甲酸1 d 后突發(fā)顱內(nèi)出血死亡；4 例患者在AML 診斷明確后放棄治療，其中3 例患者同時(shí)為實(shí)體惡性腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移，1 例患者因?yàn)榧彝ソ?jīng)濟(jì)原因放棄治療；1 例患者在應(yīng)用1 程D+CAG 方案誘導(dǎo)緩解化療后出現(xiàn)進(jìn)展，改為伊達(dá)比星+阿糖胞苷（IA）方案誘導(dǎo)緩解化療后死亡；1 例患者在應(yīng)用1程IA方案誘導(dǎo)緩解后達(dá)到部分緩解后放棄治療；1例預(yù)后良好的AML 伴RUNX1/RUNX1T1 合并CEBPA 陽(yáng)性患者在IA 方案誘導(dǎo)緩解后達(dá)到完全緩解，中大劑量阿糖胞苷方案鞏固化療后持續(xù)分子學(xué)完全緩解。8 例患者在實(shí)體腫瘤診斷明確后手術(shù)+化療+放療治療者2例，手術(shù)+化療治療者5例，化療+放療者1例，無(wú)單獨(dú)行化療或放療治療者。見(jiàn)表1、2。

表1 8例實(shí)體惡性腫瘤患者臨床資料和治療情況

2.5 療效及生存情況 8 例患者中4 例死于原發(fā)病，1 例死于治療相關(guān)并發(fā)癥，1 例病情進(jìn)展，1 例病情穩(wěn)定，鞏固治療中，1 例治療結(jié)束完全緩解隨訪中。診斷t-AML 后中位生存期為3個(gè)月（0.03～10個(gè)月）。

3 討 論

實(shí)體惡性腫瘤放化療后發(fā)生AML 不多見(jiàn)，胃腸道惡性腫瘤合并t-AML 更是罕見(jiàn)，惡性腫瘤患者多次放化療后若出現(xiàn)血象改變?nèi)缪“宄掷m(xù)重度減低合并白細(xì)胞升高或正常，或者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，可行骨髓活檢或穿刺，同時(shí)完善流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測(cè)序行預(yù)后相關(guān)基因突變檢測(cè)可明確診斷AML 分型和預(yù)后分層，評(píng)估患者生存。研究顯示，t-AML 因化療藥物和放療累積毒性往往產(chǎn)生多種染色體核型異常和基因突變，預(yù)后差，完全緩解率低，生存期短［4-6］。本研究中t-AML 患者62.5%為預(yù)后高危組，存在復(fù)雜染色體核型異常和多種預(yù)后不良基因突變，原發(fā)實(shí)體腫瘤多數(shù)處于穩(wěn)定至進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)用一線誘導(dǎo)緩解化療方案如IA（伊達(dá)比星8～12 mg/m2d1～3，阿糖胞苷100 mg/m2d1～7）后低中危組患者AML可達(dá)到完全緩解，但高危組患者無(wú)法達(dá)到完全緩解狀態(tài)，同時(shí)因?qū)嶓w惡性腫瘤未治愈無(wú)法進(jìn)行allo-HSCT，預(yù)后很差，生存期明顯縮短，高?；颊咧形簧嫫趦H有2個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

t-AML 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究顯示，實(shí)體惡性腫瘤患者接受放化療發(fā)生AML 可能與機(jī)體免疫功能低下、易感體質(zhì)、遺傳因素、年齡和環(huán)境因素等有關(guān)。實(shí)體惡性腫瘤患者的先天性和獲得性免疫反應(yīng)都受到嚴(yán)重破壞［7］，NK 細(xì)胞和T細(xì)胞存在免疫缺陷［8］，對(duì)第二腫瘤細(xì)胞監(jiān)控殺傷效力大大減弱，為腫瘤細(xì)胞逃脫、增殖提供有利條件。另外實(shí)體瘤合并AML 的發(fā)生發(fā)展可能與機(jī)體對(duì)放療或某些化療藥物敏感密切相關(guān)［9］。比如烷化劑中的烷化基團(tuán)直接與DNA 結(jié)合，導(dǎo)致DNA 功能缺損和結(jié)構(gòu)改變，具有致癌、致畸、致突變的不良反應(yīng)；DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑可使細(xì)胞內(nèi)DNA雙鍵斷裂積累而觸發(fā)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致11q23MLL 基因重排，從而發(fā)生骨髓增生異常綜合征（MDS）甚至AML［10］。還有研究顯示，患者染色體核型異常和基因突變數(shù)隨著年齡增大而增多，且與生存期和預(yù)后密切相關(guān)［11-12］。本研究中t-AML 多數(shù)年齡大，存在復(fù)雜染色體核型異常和多種預(yù)后不良基因突變，但實(shí)體瘤和t-AML 的發(fā)生發(fā)展是否與患者自身染色體核型異常和基因突變有相關(guān)性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)，隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)在臨床應(yīng)用的普及和費(fèi)用的下降，期望在白血病和實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行更深層次的分子機(jī)制的研究。

表2 8例原發(fā)實(shí)體惡性腫瘤治療相關(guān)性急性髓系白血病患者的臨床資料

實(shí)體惡性腫瘤合并AML 患者的治療目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案，因AML 病情進(jìn)展快，血象異常危險(xiǎn)度高，無(wú)法進(jìn)行實(shí)體惡性腫瘤的治療，故應(yīng)首先側(cè)重治療AML，但AML 化療治療是否能同時(shí)治療實(shí)體腫瘤，或者對(duì)實(shí)體腫瘤的治療有影響，甚至能否同時(shí)應(yīng)用抗白血病和抗實(shí)體腫瘤化學(xué)治療等，目前仍無(wú)法確定，需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)探討。因目前國(guó)內(nèi)外實(shí)體惡性腫瘤合并t-AML 病例數(shù)少，實(shí)體惡性腫瘤類型多樣，預(yù)后差別大，故未進(jìn)行生存分析統(tǒng)計(jì)。若實(shí)體惡性腫瘤處于無(wú)復(fù)發(fā)狀態(tài)，AML 積極化療和順利進(jìn)行allo-HSCT，可延長(zhǎng)這類患者的生存期。但本研究高危組患者往往實(shí)體惡性腫瘤處于未治愈狀態(tài)，t-AML 經(jīng)積極誘導(dǎo)緩解化療無(wú)法達(dá)到完全緩解，中位總生存期僅為2 個(gè)月，新型抗白血病化療方案如分子靶向藥物B細(xì)胞淋巴瘤2抑制劑、免疫治療等的療效尚待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

綜上所述，原發(fā)實(shí)體惡性腫瘤合并AML 臨床少見(jiàn)，患者的診斷時(shí)間、分型、預(yù)后分層、治療和生存差異較大，原發(fā)實(shí)體惡性腫瘤治療后仍需對(duì)患者定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及影像學(xué)變化，若惡性腫瘤患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)不能用惡性腫瘤或放化療后骨髓抑制解釋的臨床表現(xiàn)、體征和血象變化，要盡可能完善骨髓相關(guān)檢查，盡早明確診斷，是否合并其他血液系統(tǒng)疾病或腫瘤，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。