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        更年期女性脂代謝紊亂及藥物治療研究進(jìn)展*

        2022-01-01 11:38:45綜述張汝學(xué)虎亞光審校
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2022年22期
        關(guān)鍵詞:脂質(zhì)菌群脂肪酸

        張 睿 綜述,張汝學(xué),虎亞光 審校

        (甘肅省婦幼保健院藥學(xué)部,甘肅 蘭州 730050)

        更年期是婦女由壯年到老年的自然生理過(guò)程,伴隨著卵巢功能的逐漸衰退。到目前為止,中國(guó)40~65歲婦女為2.2億,占我國(guó)人口的11.28%,并且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2030年我國(guó)50歲以上的婦女將增加至2.8 億以上[1]。更年期是女性經(jīng)歷的重要生理階段,該階段女性的健康問(wèn)題不容忽視。

        在更年期進(jìn)程中,女性由于雌激素水平的波動(dòng)和下降,出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、潮熱出汗、焦慮抑郁及內(nèi)分泌代謝紊亂等癥狀[2]。絕經(jīng)前女性伴有代謝異常的占比為33.1%,絕經(jīng)后代謝異常的占比則上升至55%[3]。其中,更年期脂代謝異常是絕經(jīng)后女性出現(xiàn)冠心病、腦卒中、心源性猝死的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn),更年期女性高膽固醇血癥占比為13.3%,低密度脂蛋白膽固醇升高占比為15.0%[4],如不及時(shí)干預(yù),將會(huì)對(duì)更年期女性的身體健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響?;诖耍疚膶?duì)更年期女性脂代謝紊亂及藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 更年期女性脂代謝紊亂的病因

        更年期女性容易發(fā)生脂代謝紊亂,主要表現(xiàn)為甘油三酯、膽固醇水平異常升高,目前其具體機(jī)制尚不明確[5]。根據(jù)已有文獻(xiàn)的報(bào)道,影響更年期女性脂代謝紊亂的因素主要有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡、腸道菌群調(diào)節(jié)異常及環(huán)境、社會(huì)因素等。

        1.1內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡

        1.1.1雌激素水平下降 更年期女性的生理變化主要與卵巢功能的衰退相關(guān)。有文獻(xiàn)指出,更年期女性可能因?yàn)榇萍に厮较陆担に仄胶獗淮蚱?,雌激素?duì)身體的保護(hù)減弱,進(jìn)而產(chǎn)生代謝紊亂。雌激素調(diào)節(jié)脂肪代謝的機(jī)制復(fù)雜,且對(duì)脂肪代謝的調(diào)控有組織差異,這可能與雌激素受體α(ERα)、ERβ的分布及功能有關(guān)[6]。雌激素作為脂肪細(xì)胞脂質(zhì)和糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,參與女性身體脂肪分布,在脂肪水腫的病理生理中發(fā)揮了積極作用[7]。去卵巢小鼠(OVX)模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),肝臟特異性ERα的α亞型可以被雌激素和氨基酸激活,肝臟ERα通過(guò)控制肝臟脂質(zhì)代謝,在對(duì)OVX的全身反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。然而,調(diào)節(jié)雌激素誘導(dǎo)的脂肪組織代謝及脂肪在機(jī)體重新分布的作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)議,尚待進(jìn)一步研究[9]。

        1.1.2肝腸軸代謝異常 內(nèi)分泌失調(diào)會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)各種不適,脂質(zhì)代謝亦是通過(guò)多個(gè)器官的協(xié)調(diào)來(lái)調(diào)節(jié)。脂肪組織是機(jī)體能量?jī)?chǔ)存與消耗的關(guān)鍵場(chǎng)所,通過(guò)分泌多種脂肪因子調(diào)節(jié)機(jī)體的能量平衡和糖脂代謝。多種內(nèi)在因素和外部環(huán)境相互作用,可能導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生代謝炎癥和功能異常。MiRNAs參與了代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié),通過(guò)脂肪酸和磷脂酰膽堿的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)膽酸譜影響肝臟的代謝功能。脂肪酸也可通過(guò)脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)而循環(huán)分布到各個(gè)器官。脂肪酸可以作為G蛋白偶聯(lián)受體GPR41和GPR43及核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARa)的配體,在調(diào)節(jié)能量消耗方面發(fā)揮重要作用。短鏈脂肪酸通過(guò)激活GPR,抑制脂肪組織中脂類的積累,促進(jìn)組織中脂類和葡萄糖的代謝[10]。

        絕經(jīng)后女性的整體脂肪儲(chǔ)存呈現(xiàn)增加趨勢(shì),脂肪存儲(chǔ)的增加可能與脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的提高和脂肪細(xì)胞中脂肪酸存儲(chǔ)相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)有關(guān)。更年期影響脂肪組織中許多基因的表達(dá),尤其是neurexin 3、金屬硫蛋白1E和角蛋白7,與內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)和細(xì)胞代謝等關(guān)鍵的生物學(xué)過(guò)程息息相關(guān)。下丘腦調(diào)節(jié)因子神經(jīng)肽Y(NPY),亦可通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌和交感神經(jīng)輸出協(xié)同影響脂肪組織及脂代謝[11]。

        此外,由于腸道菌群在能量攝取和貯存中發(fā)揮了重要的生理作用,脂代謝異常與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。腸道菌群對(duì)脂類的消化吸收包括直接作用和其代謝產(chǎn)物間接影響脂蛋白生成。腸道菌群能調(diào)節(jié)脂類、脂多糖(LPS)含量和短鏈脂肪酸(SCFAs)的生成,減少小腸向循環(huán)系統(tǒng)輸送脂蛋白,影響食物攝入,炎性反應(yīng)和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)等[12]。更年期女性腸道微生物的多樣性和數(shù)量亦存在明顯降低[13]。在對(duì)更年期綜合征女性腸道微生物群落的定量檢測(cè)研究中,發(fā)現(xiàn)更年期綜合征女性腸道雙歧桿菌數(shù)量顯著減少,腸桿菌科及腸球菌細(xì)菌數(shù)量顯著增加,益生菌群與腸桿菌科結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,引起腸道微生態(tài)失調(diào)[14]。魏明等[15]研究發(fā)現(xiàn),去卵巢組小鼠體重、肝臟指數(shù)、血清甘油三酯水平和游離脂肪酸水平明顯增加,腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度出現(xiàn)紊亂,腸道益生菌糞球菌屬及擬桿菌屬比例下降,微生物多樣性降低,提示腸道菌群可能是預(yù)防和治療雌激素缺乏后脂質(zhì)代謝異常的潛在靶點(diǎn)。

        1.2環(huán)境、社會(huì)因素 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,飲食結(jié)構(gòu)、生活方式隨之改變,在內(nèi)源性激素及代謝相關(guān)因子的作用之外,環(huán)境及社會(huì)因素的變化也對(duì)更年期女性的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。身體機(jī)能下降、社會(huì)交往減少、家庭關(guān)系不和、婚姻不美滿、經(jīng)濟(jì)情況差等均可能成為影響更年期女性健康的危險(xiǎn)因素。隨著物質(zhì)生活水平不斷提高,女性對(duì)健康的認(rèn)知及需求亦不斷增加。通過(guò)心理疏導(dǎo),使絕經(jīng)過(guò)渡期婦女了解絕經(jīng)過(guò)渡期的生理過(guò)程,并以樂(lè)觀的心態(tài)相適應(yīng),鼓勵(lì)其建立健康生活方式,包括堅(jiān)持身體鍛煉、健康飲食、攝入足量蛋白質(zhì)及含鈣豐富食物,預(yù)防更年期相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生[16]。

        2 更年期女性脂代謝紊亂的藥物治療進(jìn)展

        2.1內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療

        2.1.1雌激素替代治療 激素替代治療是通過(guò)彌補(bǔ)卵巢功能衰竭而采取的一種治療措施,常規(guī)使用雌激素(如17β-雌二醇、戊酸雌二醇)、孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮)的單一或聯(lián)合用藥。雌激素治療可減少絕經(jīng)后女性腹部脂肪堆積,減少更年期女性總體脂肪量,改善胰島素敏感度,降低2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[17]。汪丹等[18]研究表明,使用雌二醇及醋酸甲羥孕酮治療圍絕經(jīng)期患者,有利于改善患者的激素水平,改善患者脂代謝水平,降低血糖水平。但是,性激素對(duì)脂代謝的影響和機(jī)制尚不十分清楚,仍存在較大爭(zhēng)議[9]。亦有研究報(bào)道,更年期激素替代治療可能會(huì)增加女性患甲狀腺癌、卵巢癌及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此,在激素替代治療中,應(yīng)明確掌握適應(yīng)證,科學(xué)地評(píng)估激素治療的利弊,通過(guò)個(gè)體化用藥方案降低藥物引起的風(fēng)險(xiǎn)。

        2.1.2腸道菌群調(diào)節(jié)治療 有研究使用益生菌和異黃酮調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)減輕去卵巢小鼠的代謝紊亂。益生菌和異黃酮可以顯著改變糞便細(xì)菌群落結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性和結(jié)構(gòu),以提高短鏈脂肪酸的產(chǎn)生[20]。褪黑素在營(yíng)養(yǎng)代謝方面具有降低基礎(chǔ)代謝率、調(diào)節(jié)脂肪代謝等多方面的作用。巴西一項(xiàng)研究表明,給予外源性褪黑素后,晝夜節(jié)律失調(diào)約減少20%,體重、體重指數(shù)(BMI)、腰圍和臀圍指標(biāo)亦有下降[21]。有研究發(fā)現(xiàn),褪黑素通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道和肝腸系統(tǒng)晝夜節(jié)律基因表達(dá),改善由光節(jié)律紊亂引起的脂質(zhì)代謝紊亂,調(diào)節(jié)微生物群的多樣性和豐富度。此外,褪黑素抑制脂類的吸收,促進(jìn)脂類從胃腸道的排泄,減輕脂肪在肝臟的積累,因而有學(xué)者提出使用褪黑素治療肥胖的可能性[22]。

        2.2降血脂藥物治療 傳統(tǒng)的降血脂藥物常用于治療更年期脂代謝紊亂,通過(guò)降低血漿甘油三酯或膽固醇發(fā)揮作用,包括他汀類、貝特類、煙酸類、依折麥布、膽酸螯合劑、多烯脂肪酸類等。他汀類藥物是降血脂治療藥物的基石,臨床上首選他汀類治療脂代謝紊亂,使用時(shí)還應(yīng)注意其引起的橫紋肌溶解的不良反應(yīng),根據(jù)機(jī)體耐受情況和降脂療效,適當(dāng)調(diào)整劑量,或與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用(如貝特類、高純度魚油制劑等)。相關(guān)指南提出,聯(lián)合使用降脂藥物的方案可能是調(diào)節(jié)血脂異常的用藥趨勢(shì),該方案可提升血脂控制達(dá)標(biāo)率,減少不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。

        2.3中藥方劑/中成藥 中醫(yī)藥治療脂代謝紊亂歷史悠久,效果明顯,且中藥治療具有多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn),綜合調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝,同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)心、腦、腎等重要器官的保護(hù)作用。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治運(yùn)用中藥或內(nèi)外合治綜合療法,促進(jìn)患者恢復(fù)陰陽(yáng)相對(duì)平衡,可取得滿意臨床療效。循證研究顯示中醫(yī)藥可明顯改善患者多系統(tǒng)臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量,且目前未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[24]。中藥降脂機(jī)制主要總結(jié)為4個(gè)方面:減少內(nèi)源性脂質(zhì)的吸收、減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成與釋放、抗氧化、提高或增加高密度脂蛋白膽固醇的活性與數(shù)量[25]。復(fù)方二仙湯組能通過(guò)調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)平衡,顯著改善肝脂代謝,臨床上已應(yīng)用于治療更年期綜合征及其脂代謝紊亂[26]。丹脂清肺是一種有效的中藥復(fù)方,可改善絕經(jīng)期血脂異常,并對(duì)肝功能有一定的影響。丹脂清肺在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平提高AMPK表達(dá),并降低SREBP-1c基因及其下游靶基因脂肪酸合成酶的表達(dá),因此可能通過(guò)AMPK途徑改善圍絕經(jīng)期高脂血癥患者的卵巢功能和脂質(zhì)代謝[27]。

        2.4單味中藥 植物藥黑升麻異丙醇提取物(莉芙敏)治療更年期綜合征療效顯著,且其安全性高、不良反應(yīng)少,已應(yīng)用于臨床治療更年期綜合征。近期研究表明,黑升麻提取物存在有調(diào)節(jié)更年期大鼠糖脂代謝的作用,與補(bǔ)充雌激素治療相比,黑升麻提取物還可有效改善圍絕經(jīng)期雌鼠的總膽固醇和甘油三酯水平,在治療女性圍絕經(jīng)期脂代謝紊亂中的發(fā)揮積極作用[28]。女貞子和墨旱蓮可有效調(diào)節(jié)更年期大鼠血清雌激素和膽固醇、甘油三酯水平,控制體重[29]。長(zhǎng)期使用金雀異黃素,亦可減輕切除卵巢的大鼠肝臟脂肪生成,改善肥胖及脂肪組織褐變[30]。此外,研究表明中藥有效成分中,皂苷、蒽醌、黃酮類物質(zhì)、生物堿、不飽和脂肪酸等亦具有降脂作用,可為預(yù)防更年期肥胖提供新的治療思路[25]。

        3 小 結(jié)

        隨著人類壽命的延長(zhǎng),絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長(zhǎng)的一個(gè)階段,這一階段女性的健康問(wèn)題亦受到廣泛關(guān)注。更年期脂代謝異常亦成為影響女性健康的危險(xiǎn)因素,因此,明確更年期女性脂代謝紊亂的病因及其治療方案具有重要的意義。同時(shí),需要對(duì)該階段女性進(jìn)行健康管理和生活方式指導(dǎo),包括調(diào)節(jié)飲食、運(yùn)動(dòng)、情緒等因素,并指導(dǎo)適宜人群開展必要的藥物治療,以緩解更年期引起的脂代謝紊亂癥狀,提高和改善更年期女性的生命質(zhì)量。

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