王力，王傳合，韓蘇，佟菲，孫志軍

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116033；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110022）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的預(yù)后不僅受心臟自身因素的影響，還受腎功能等其他因素的影響［1］。心臟與腎臟之間高度相互依存，心腎交互作用與心力衰竭（以下簡稱心衰）發(fā)展關(guān)系密切［2-3］。心衰時(shí)很容易出現(xiàn)腎功能不全，腎功能的惡化也常伴有心臟事件［4］。目前，對兩者之間相互作用的機(jī)制有多種闡述，包括心衰中心臟和腎臟的血液動(dòng)力學(xué)相互作用、神經(jīng)激素標(biāo)志物的改變及其臨床表型的炎癥分子特征等。腎臟疾病生物標(biāo)志物對一般人群心衰風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測價(jià)值［5］。血清胱抑素C（cystatin C，CysC）是一種評價(jià)腎功能的敏感指標(biāo)，檢測血清中CysC水平對臨床心衰的預(yù)后評估有一定的指導(dǎo)作用［6-7］。本研究通過對大樣本數(shù)據(jù)的總結(jié)，探討了血清CysC水平與CHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，并進(jìn)一步分析了CysC評估心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的界值，旨在為心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年1月至2018年12月期間6 563例因心衰住院患者的臨床資料，建立回顧性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；入院時(shí)根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)心功能水平Ⅱ～Ⅳ級(jí)；入院時(shí)已完善CysC檢測。

排除標(biāo)準(zhǔn)：院內(nèi)合并急性心肌梗死；既往患有原發(fā)性腎臟疾病，或入院時(shí)已處于腎功能衰竭期（肌酐值＞ 443 μmol/L）及規(guī)律透析；入院時(shí)伴有有消化道大出血、重度貧血，休克等血容量嚴(yán)重不足；患有惡性腫瘤、重癥結(jié)核、嚴(yán)重的感染性疾病、肝臟疾病。

1.2 方法

本研究屬回顧性調(diào)查設(shè)計(jì)，以查閱病歷的方式，進(jìn)行回顧性調(diào)查，收集研究對象的臨床資料，包括一般情況、既往疾病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)物理檢查等。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為入院次日清晨空腹抽取外周靜脈血檢測的結(jié)果；心臟彩超檢查結(jié)果為入院3 d內(nèi)測定的超聲心動(dòng)圖結(jié)果。肝腎功能、尿酸、血清離子等生化檢查通過貝克曼AU5400或AU5800生化檢測儀檢測，CysC正常值的參考范圍是0.59～1.03 mg/L。

于2020年3月至4月對所有患者進(jìn)行統(tǒng)一電話隨訪，失訪763例，另按照排除標(biāo)準(zhǔn)共排除835例，最終納入4 965例；其中，心功能Ⅱ級(jí)1 080例，心功能Ⅲ級(jí)2 367例，心功能Ⅳ級(jí)1 518例，在院死亡204例（4.1%），全因死亡1 783例（35.9%）。本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院科研項(xiàng)目倫理審批通過。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，多組資料間比較采用單向方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)比較。將患者的一般資料及以往研究中確認(rèn)的CHF的危險(xiǎn)因素等作為變量；對不同組間CysC先行單因素Cox分析，再行多因素Cox生存分析。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線表示不同CysC水平患者遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。使用MedCalc 15.0軟件，應(yīng)用多因素Cox生存分析模型繪制CysC預(yù)測發(fā)生院內(nèi)死亡的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并聯(lián)合氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）預(yù)測患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線情況

本研究共回顧性收集了6 563例心衰患者的資料，排除了急性心肌梗死、嚴(yán)重貧血、腎功能衰竭、嚴(yán)重感染、數(shù)據(jù)資料不全及失訪患者，最終共納入4 965例。根據(jù)CysC數(shù)值以四分位法將其分為4組：Q1組（≤1.12 mg/L）1 228例，Q2組（＞1.12～1.40 mg/L）1 241例，Q3組（＞1.40～1.85 mg/L）1 250例，Q4組（＞1.85 mg/L）1 246例。對患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，隨著CysC值越高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病比例明顯增高，而房顫患者比例較少，患者尿素氮、肌酐、尿酸、NT-proBNP等數(shù)值明顯增高，血紅蛋白、白蛋白降低。且隨著CysC值升高，院內(nèi)死亡率及遠(yuǎn)期死亡率也明顯升高。見表1。

表1 慢性心力衰竭患者的臨床資料Tab.1 Baseline clinical characteristics of CHF

2.2 單因素及多因素Cox分析

單因素Cox分析顯示，CysC水平越高，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)比越高。將既往研究中可能與心衰預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，即年齡、性別、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、尿素氮、肌酐、尿酸、白蛋白、總膽固醇脂蛋白、低密度膽固醇脂蛋白、血紅蛋白、血小板，血清鈉、血清鉀、血清氯、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、入院收縮壓、入院心率等變量納入多因素Cox分析模型，多因素分析剔除其他混雜因素干擾后，高CysC組遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)是低CysC組的1.989倍，見表2。不同CysC組遠(yuǎn)期Kaplan-Meier生存曲線表明CysC水平越高，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，見圖1。

圖1 不同CysC組的全因死因Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier estimates of all-cause mortality in different serum cystatin C groups

表2 單因素及多因素Cox分析Tab.2 The univariate and multivariate Cox regression

2.3 CysC預(yù)測遠(yuǎn)期死亡發(fā)生的最佳界值

利用ROC曲線的約登指數(shù)確定CysC預(yù)測遠(yuǎn)期死亡發(fā)生的最佳界值，結(jié)果顯示，CysC的最佳界值為1.63 mg/L，曲線下面積0.686，靈敏度54%，特異度76%。NT-proBNP的最佳界值為3 628 pg/mL，曲線下面積0.692，靈敏度62%，特異度66%。CysC與NT-proBNP曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.697，P=0.486），見圖2。按照最佳界值，將CysC與NT-proBNP分別分為高、低2組，高CysC及NT-proBNP組遠(yuǎn)期死亡率為60.2%，低CysC及NT-proBNP組遠(yuǎn)期死亡率為19.9%，Cox分析顯示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4.09倍。

圖2 CysC及NT-proBNP的ROC曲線分析Fig.2 The ROC curve of cystatin C and NT-proBNP

3 討論

研究［8］證明，某些腎功能不全的新型生物標(biāo)志物對心衰有早期診斷、監(jiān)測和預(yù)測預(yù)后的價(jià)值。腎功能主要通過腎小球?yàn)V過能力評估。腎小球?yàn)V過率是慢性和急性失代償性心衰全因死亡率的有力預(yù)測指標(biāo)，其表現(xiàn)優(yōu)于LVEF和紐約心功能分級(jí)。與血清肌酐相比，在慢性和急性失代償性心衰人群中，入院CysC水平對預(yù)后有更強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。CysC是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性生物標(biāo)志物，在機(jī)體中水平恒定且不受炎癥和性別影響，同時(shí)，還被認(rèn)為是心臟病的預(yù)后因素，老年患者，尤其是心血管疾病患者CysC水平明顯升高，往往提示預(yù)后不良，是可靠的死亡預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因子，與心臟病不良預(yù)后關(guān)系密切［9］。研究［10］表明，CysC和半乳糖凝集素-3與射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者的左心室容積增加有關(guān)，這些蛋白質(zhì)可能是導(dǎo)致心腎綜合征和心衰進(jìn)展過程中心肌重塑的原因。

本研究結(jié)果表明，CysC是CHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測因子。單因素Cox分析顯示，CysC水平越高，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)比越高。多因素分析結(jié)果顯示，在剔除其他混雜因素干擾后，高CysC組院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是低CysC組的1.989倍。KIM等［11］研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測急性心衰患者2年內(nèi)發(fā)生心臟事件的生物標(biāo)志物中，CysC可能比與尿酸和NT-proBNP更有價(jià)值。另外，還有研究［7］表明，CysC不僅是急性心衰住院患者有前景的預(yù)后指標(biāo)，還是12個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，CysC聯(lián)合NT-proBNP檢測可用于預(yù)測急性心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

CysC與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這種關(guān)系獨(dú)立于心腎軸其他生物學(xué)標(biāo)志物［12］。與此同時(shí)，CysC與心衰患者的死亡、心血管疾病和住院風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)［13］。本研究中，利用ROC曲線的約登指數(shù)確定CysC預(yù)測遠(yuǎn)期死亡發(fā)生的最佳界值為1.63 mg/L，靈敏度54%，特異度76%，Cys C每增加1 mg/L，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7.6%，CysC與NT-proBNP檢測曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.486），說明二者的預(yù)測價(jià)值無差異，且CysC聯(lián)合NT-proBNP檢測對心衰患者遠(yuǎn)期死亡的預(yù)測價(jià)值更大。

本研究為單中心、回顧性研究，因此，不能排除潛在的混雜因素和選擇偏倚。本研究中未包括影響CysC水平的全部因素，如血容量、利尿劑的使用情況等，可能會(huì)影響最后的結(jié)論。此外，期待今后能進(jìn)行更大樣本量的多中心前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證CysC水平與CHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，CysC水平升高與心衰患者遠(yuǎn)期死亡增加相關(guān)，是預(yù)測心衰患者結(jié)局非常有意義的臨床參數(shù)。臨床工作中，根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物對心衰進(jìn)行早期診斷、預(yù)后評估，并指導(dǎo)治療非常必要。此外，多個(gè)生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用更有助于對心衰患者實(shí)施個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療。