劉 琴

(四川省人民醫(yī)院廣漢醫(yī)院/廣漢市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 德陽 618300)

缺血性腦卒中是由于腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致局限性腦組織缺血性壞死或軟化，隨著醫(yī)療水平提高，其病死率雖有所下降，但致殘率仍較高、預(yù)后較差[1，2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是是缺血性腦卒中發(fā)生進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一，目前臨床上主要通過超聲測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)作為反應(yīng)動(dòng)脈硬化的窗口[3，4]。新生血管在缺血性腦損傷修復(fù)過程中起到至關(guān)重要的作用，卒中后側(cè)支循環(huán)形成能夠?yàn)槟X缺血缺氧組織提供除腦動(dòng)脈以外的含氧途徑及有效的血液[5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與血管新生息息相關(guān)，有報(bào)道稱當(dāng)顱腦缺血缺氧時(shí)，VEGF水平升高促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立以改善缺血狀態(tài)[6]。另外，炎癥被公認(rèn)與缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答過程，與血管新生也有關(guān)聯(lián)，有研究發(fā)現(xiàn)TLR2與缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)建立呈正相關(guān)[7]。目前，關(guān)于VEGF、TLR2在缺血性腦卒中患者中的表達(dá)較為多見，然而就兩者與患者頸動(dòng)脈IMT增厚的相關(guān)性分析前所未有[8]。本研究旨在分析血清VEGF、TLR2水平與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月我院收治的急性缺血性腦卒中患者296例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)；年齡>18歲，均為首次發(fā)??；病歷完整，可獲取研究所需相關(guān)資料；所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查顯示腦出血；近3月內(nèi)有顱腦外傷史；有出血傾向、血液系統(tǒng)疾病者；合并其他重要器官功能嚴(yán)重異常者；合并惡性腫瘤者。根據(jù)頸動(dòng)脈IMT超聲結(jié)果分為IMT增厚組(n=205)和IMT正常組(n=91)。IMT增厚組男115例，女90例；年齡51～77歲[(63.41±8.49)歲]；梗死體積3～10 cm3[(6.46±2.13)cm3]；按腦梗死類型分為腔隙性腦梗死76例，非腔隙性腦梗死129例；按腦梗死部位分為基底節(jié)區(qū)梗死124例，非基底節(jié)區(qū)梗死49例，多發(fā)性梗死32例。IMT正常組男54例，女37例；年齡50～79歲[(64.03±8.66)歲]；梗死體積3～11 cm3[(6.87±2.36)cm3]；腔隙性腦梗死38例，非腔隙性腦梗死53例；基底節(jié)區(qū)梗死55例，非基底節(jié)區(qū)梗死22例，多發(fā)性梗死14例。兩組患者性別、年齡、梗死體積、梗死灶類型及部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1頸動(dòng)脈IMT測(cè)定 采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的HT-1彩色多普勒超聲診斷儀，使用線陣變頻式探頭，探頭中心頻率為7.0 MHz。受檢者取仰臥位，頭偏向檢查對(duì)側(cè)，探頭與頸部進(jìn)行縱橫掃描，分別于舒張末期頸動(dòng)脈頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端10～15 mm處、頸總動(dòng)脈分叉處和頸內(nèi)動(dòng)脈近端10 cm處測(cè)量IMT，取其平均值。將血管壁內(nèi)膜表面經(jīng)中層至中層與外膜相移行處的距離作為頸動(dòng)脈IMT。診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMT<1.0 mm，頸動(dòng)脈內(nèi)膜無明顯異常；1.0 mm≤IMT<1.2 mm，頸動(dòng)脈IMT增厚；IMT≥1.2 mm，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

1.2.2血清指標(biāo)檢測(cè) 方法于治療前分別取兩組患者肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min后，取上層血清置于-20 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清VEGF、TLR2水平，試劑盒購自蘇州江萊ELISA研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3資料收集 回顧性查閱患者臨床資料，主要內(nèi)容包括：性別、年齡、是否有吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高尿酸血癥病史，將各數(shù)據(jù)錄入課題組制作好的調(diào)查表，由專人統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 觀察指標(biāo)記錄兩組患者血清VEGF、TLR2水平；分析VEGF、TLR2水平與急性缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的相關(guān)性；分析VEGF、TLR2水平診斷急性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的最佳臨界值；對(duì)急性缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚進(jìn)行單因素及多因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；VEGF、TLR2水平診斷缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的最佳臨界值采用受試者工作曲線(ROC)；急性缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IMT測(cè)量結(jié)果測(cè)定結(jié)果顯示，IMT增厚組IMT為(1.15±0.30)mm，IMT正常組IMT為(0.93±0.22)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.81，P<0.05)；ROC曲線顯示其曲線下面積為0.694，約登指數(shù)最大時(shí)的IMT值為1.046 mm。

2.2 兩組VEGF、TLR2水平比較IMT增厚組血清VEGF、TLR2水平低于IMT正常組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組VEGF、TLR2水平比較

2.3 血清VEGF、TLR2水平與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚相關(guān)性分析血清VEGF、TLR2水平與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚呈負(fù)相關(guān)(r=-0.614，r=-0.725，P<0.05)。

2.4 血清VEGF、TLR2水平診斷缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚臨界值ROC曲線分析結(jié)果顯示：VEGF臨界值為383.04 ng/ml時(shí)，約登指數(shù)最大為0.384；TLR2臨界值為4342.73 pg/ml時(shí)，約登指數(shù)最大為0.617，見表2、圖1。

表2 VEGF、TLR2水平診斷缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚臨界值的ROC曲線分析

圖1 VEGF、TLR2水平診斷缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚臨界值的ROC曲線分析

2.5 缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的一般資料比較男性、年齡≥60歲、有吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、高尿酸血癥病史、血清VEGF≤383.04 ng/ml、血清TLR2≤4342.73 pg/ml缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈IMT增厚發(fā)生率顯著較高(P<0.05)，見表3。

表3 缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的一般資料比較 [n(%)]

2.6 缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的影響因素分析年齡≥60歲、有吸煙史、糖尿病病史、高尿酸血癥病史、血清VEGF≤383.04 ng/ml、血清TLR2≤4342.73 pg/ml為缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的多因素分析

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，缺血性腦卒中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其諸多病因中，臨床以動(dòng)脈粥樣硬化最為常見[10，11]。頸動(dòng)脈從正常到IMT增厚可反映出動(dòng)脈硬化的發(fā)生進(jìn)展過程，與缺血性腦卒中疾病控制、預(yù)后等息息相關(guān)[12]。因此探索與急性缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚相關(guān)的血清因子具有重要的臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)IMT增厚組患者血清VEGF、TLR2水平均明顯低于IMT正常組，并且血清VEGF、TLR2水平與缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚均呈負(fù)相關(guān)，這表明缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚患者血清VEGF、TLR2水平顯著降低，且二者水平越低，越易發(fā)生頸動(dòng)脈IMT增厚。究其原因是VEGF是血管新生過程中強(qiáng)有力的促有絲分裂劑，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有絲分裂、新生血管形成、血管通透性增加的功能，可改善缺血區(qū)域血流灌注及微循環(huán)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，以發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[13]。而TLR2同樣可促進(jìn)新生血管形成及側(cè)支循環(huán)建立，改善機(jī)體缺血缺氧狀態(tài)，有利于血管內(nèi)皮功能正常工作，同時(shí)在一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥及免疫應(yīng)答，減輕對(duì)血管內(nèi)皮的負(fù)擔(dān)[14]。因此，IMT增厚組患者血清VEGF、TLR2水平較低。

研究中，年齡≥60歲、有吸煙史、糖尿病病史、高尿酸血癥病史、血清VEGF≤383.04ng/ml、血清TLR2≤4342.73pg/ml為缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與鐘怡等[12]研究具有一定相似性。隨著年齡不斷增加，血管將發(fā)生退行性改變，加之暴露于多種危險(xiǎn)因素之下，易使得動(dòng)脈內(nèi)皮受損，脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜下，從而更易引起IMT增厚，甚至斑塊形成。長(zhǎng)期吸煙使血管不斷處于收縮狀態(tài)，易導(dǎo)致血管硬化、管壁彈性減弱，血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)膜下脂質(zhì)堆積，使血管變窄。高血糖狀態(tài)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有一定毒性作用，且糖基化終產(chǎn)物在組織膠原及蛋白質(zhì)中的聚集可能導(dǎo)致血管組織功能及結(jié)構(gòu)改變。尿酸可沉積于小動(dòng)脈壁形成結(jié)晶損傷內(nèi)膜，也可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、通過氧化應(yīng)激等反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且直接刺激單核細(xì)胞釋放炎癥因子白介素1、白介素6等促進(jìn)血管粥樣硬化。除了上述常見傳統(tǒng)因素外，本研究新發(fā)現(xiàn)血清VEGF、TLR2低水平也是缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的危險(xiǎn)因素，分析原因可能是VEGF、TLR2在血管新生及側(cè)支循環(huán)建立、調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)中均有重要作用，當(dāng)兩種血清因子水平較低時(shí)，頸動(dòng)脈有效血流及氧氣供給均明顯不足，血管內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)及功能受限，同時(shí)炎癥反應(yīng)失衡直接作用并損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放舒血管因子減少、縮血管因子增加，致使其抗血栓作用下降。因此，血清VEGF、TLR2低水平也增加了患者頸動(dòng)脈IMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，急性缺血性腦卒中頸動(dòng)脈IMT增厚的危險(xiǎn)因素較多，除了常見傳統(tǒng)因素年齡、吸煙史、糖尿病病史、高尿酸血癥病史以外，血清VEGF、TLR2低水平也是其危險(xiǎn)因素，并且患者VEGF、TLR2水平越低，越易發(fā)生頸動(dòng)脈IMT增厚。