趙 玲 劉曉靜

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（安徽合肥 230000）

腎源性尿崩癥（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）是由于先天性或獲得性的病因，使遠端腎單位中集合管細胞對精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）受體不敏感，導致腎臟完全或部分失去尿液濃縮能力所致。先天性腎性尿崩癥（congenital nephrogenic diabetes insipidus，CNDI）是由包括編碼精氨酸加壓素受體2（arginine vasopressin receptor 2，AVPR2）的X連鎖基因變異，以及編碼水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP 2）的常染色體基因變異所致。約90%的患者是由AVPR2基因變異引起的X連鎖隱性遺傳性疾病，臨床主要表現為多飲、多尿、持續(xù)性低比重尿，但也可同時合并尿路擴張和生長激素缺乏。本文報告1例經基因檢測確診的AVPR2基因變異致CNDI，并合并尿路擴張和生長激素缺乏患兒的臨床資料。

1 臨床資料

患兒，男，10 歲11 個月。因多飲、多尿伴生長遲緩6 年余收入院。患兒入院前6 年無明顯誘因出現多飲、多尿，伴有煩渴，當時飲水量約3～4 L/d，尿量具體不詳，夜尿1、2次，同時伴有身高增長緩慢，身高較同齡、同性別正常兒童低。隨年齡增長，患兒飲水量及尿量漸增多，近2～3年飲水量約6～7 L/d，尿量與飲水量相當；身高明顯低于同齡、同性別正常兒童。病程中，患兒飲食可，無頭痛、視物模糊，無多汗、多食、體質量減輕，無發(fā)熱及尿路刺激癥狀，大便正常?；純合礕3P2，足月順產，否認出生時窒息或搶救史。父親身高168 cm、母親155 cm、哥哥172 cm；父母健康，否認近親婚配，同胞哥哥身體健康，否認家族中有同類疾病史，否認家族性遺傳病史，否認家族性腫瘤病 史。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏96 次/min，呼吸24次/min，血壓120/87 mmHg，體質量29 kg，身高128 cm（＜P3），BMI 17.7 kg/m2，神清，精神可，正常面容，無明顯脫水貌，皮膚黝黑，彈性可，心、肺、腹無異常，脊柱四肢無畸形，神經系統(tǒng)陰性?；純?0 歲9個月時于外院行精氨酸聯合左旋多巴生長激素激發(fā)試驗，示生長激素峰值＜10 μg/L；同時查甲狀腺功能五項提示正常；垂體MRI未見明顯異常。入院后檢查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、胰島素樣生長因子-I、胰島素樣生長因子結合蛋白-3、皮質醇、促腎上腺皮質激素、胰島素、腎素、血管緊張素、醛固酮、腫瘤標志物、尿紅細胞形態(tài)、尿蛋白十一項均未見明顯異常，25羥維生素D 11.1 ng/ mL，性激素六項示正常。禁水-加壓素試驗示禁水前血鈉145.7 mmol/L，血滲透壓307.72 mmol/L；禁水6小時后血鈉149.3 mmol/L，血滲透壓315.15 mmol/L。禁水過程中，尿比重持續(xù)低于1.005，血鈉和血滲透壓升高，尿崩癥診斷明確。禁水6小時后皮下注射垂體后葉加壓素3.0 U，2小時內留取3次尿液，尿量分別為750 mL、400 mL、300 mL，尿比重均＜1.005，尿滲透分別為128 mOsm/(kg·H2O)、126 mOsm/(kg·H2O)、96 mOsm/(kg·H2O)，確診為腎性尿崩癥。心電圖示竇性心律。胸部正位片未見明顯實質性病變。B 超檢查示膽囊息肉；左、右腎集合系統(tǒng)分離，膀胱增大，膀胱壁毛糙；雙腎積水，雙側輸尿管擴張（圖1）。靜脈腎盂造影示雙側腎盂積水；左側輸尿管走行迂曲并擴張，右側輸尿管始終未見明確顯影；膀胱充盈欠佳，未見明顯充盈缺損（圖2）。

圖1 患兒雙腎、輸尿管、膀胱超聲檢查結果

圖2 患兒靜脈腎盂造影結果

因患兒無繼發(fā)性NDI的相關誘因，不能排除遺傳性NDI，為進一步明確病因，獲得家長知情同意，取先證者及其父母和哥哥外周血3～4 mL，送至北京智因東方轉化醫(yī)學研究中心北京全譜醫(yī)學檢驗實驗室行trio 全外顯子組測序。結果顯示，先證者AVPR 2基因第2 外顯子區(qū)發(fā)生半合子變異c.347 A＞T。該基因第347 位上的堿基A 變異為堿基T，導致氨基酸改變 p.K116 M（p.Lys116Met），即第116位上的賴氨酸變異為甲硫氨酸，為錯義變異，系新發(fā)變異。根據美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南（2015年）[1]，該變異為可能致病：PS2+PM1+PM2+PP3。其中強致病證據PS2為（家系）經雙親驗證的新發(fā)變異；中等致病證據PM 1 為錯義變異位于深入研究的無良性變異的外顯子功能域，已確定的致病變異左右的錯義變異且位于致病熱點區(qū)；中等致病證據PM 2 為所有正常人群數據庫頻率＜0.0005；可能致病證據PP3：兩種預測軟件（Provean、SIFT）預測出變異對基因（基因產物）有影響。家系驗證分析顯示先證者父母和哥哥均未攜帶該變異（圖3）。

圖3 先證者及其父母、哥哥基因測序結果

完善檢查后予患兒口服氫氯噻嗪片、氯化鉀顆粒、螺內酯片，出院時繼續(xù)口服藥物并保留導尿，定期監(jiān)測血電解質及尿常規(guī)，必要時調整藥物的服用劑量。2個月后電話隨訪，已拔除導尿管，出入量較前減少，約5 L/d。復查尿常規(guī)尿比重1.005，血鈉139.2 mmol/L，血鉀4.01 mmol/L；泌尿系超聲示雙側腎盂、腎盞、輸尿管擴張程度較前減小。待進一步控制尿崩癥狀，考慮予生長激素替代治療。

2 討論

CNDI 是一種罕見的遺傳性疾病，多由腎小管遠端集合管基底外側膜表達的AVPR2基因變異引起，該基因位于染色體Xq28，編碼由371個氨基酸組成的多肽，屬于G蛋白偶聯受體家族，是由7個跨膜區(qū)將4個細胞外和4個胞質區(qū)域相連而成[2-3]。

大多數AVPR 2變異導致AVP 受體（V 2 R）滯留于細胞內，影響AVP與受體蛋白結合，導致胞內信號轉導異常，進而影響腎遠曲小管的尿液濃縮功能。迄今為止，在AVPR 2基因中已經發(fā)現了250 多個可能的致病變異，包括錯義變異、無義變異、小片段插入和缺失、大片段缺失和復雜重排，其中最常見的是錯義變異[4]。由于AVPR 2基因變異具有異質性，CNDI的臨床表現以及治療反應也呈多樣性[2]。嬰幼兒期CNDI 起病隱匿，主要表現為發(fā)熱、嘔吐、煩躁、喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀，隨著年齡增長，出現多尿、多飲、煩渴、體質量及身高增長緩慢等典型癥狀，才會引起家長重視。以往報道還強調尿路擴張、行為異常等潛在并發(fā)癥，如注意力缺陷障礙和嚴重的發(fā)育遲緩 等[5]。本例患兒即因AVPR2基因第2外顯子的錯義變異，導致自幼多飲、多尿，并伴生長發(fā)育遲緩，同時合并有尿路擴張。

CNDI患者并發(fā)尿路擴張和積水的病例在國內少有報道。曾有報道1例AVPR2基因變異合并梗阻性腎病的CNDI[6]，1 例腎性尿崩癥合并雙腎積水，伴膀胱擴張[7]，均因其他疾病就診時意外發(fā)現雙腎積水、輸尿管擴張而確診。日本一項有關CNDI的全國性調查中，173例NDI患者中有73例（42%）伴有泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，并發(fā)現CNDI和獲得性NDI在泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率上無顯著差異[8]。然而，CNDI更普遍伴有腎盂積水和/或輸尿管積水。結合影像學檢測、不同治療后改善情況等的分析，目前一般認為尿崩癥導致尿路擴張和積水的可能機制為長期多飲使腎臟產生的尿量不斷增多，當在單位時間內超過輸尿管排出量后，則會導致腎盂積水、輸尿管代償性擴張，加快尿液排泄進而緩沖腎盂壓力。此外，膀胱高容量的排泄使膀胱逼尿肌代償性肥大，導致輸尿管遠端壁內段相對狹窄而引起功能性梗阻，進一步使得上尿路失代償性擴張。對于自幼發(fā)病者，可能與兒童膀胱三角區(qū)發(fā)育欠成熟及膀胱壁內輸尿管移行部的長度較短有關，易使膀胱輸尿管反流。最后，長期高容量的排泄使膀胱失代償，尿液反流，不斷加重腎盂和輸尿管積水和擴張，同時腎實質因長期受到壓迫而變薄，若治療不及時可能導致腎功能嚴重損害[9-10]。

本例患兒的另一表現為生長遲緩，在CNDI 中并不少見。國內曾報道1 例合并生長激素缺乏的CNDI患者，未予生長激素替代治療[11]。另有報道4 例腎性尿崩癥中2例因AVPR2基因變異所致CNDI患兒存在身材矮小，經生長激素激發(fā)試驗提示生長激素完全缺乏，予生長激素治療，效果尚未報道[12]。國外曾報道1例CNDI男童，在6月齡確診后予限鈉治療，期間出現生長不良；在患兒能夠添加固體輔食后，適當增加飲食中鈉鹽量，實現了5.5 cm/年的生長速度，使患兒的身高和體質量保持在第25～50 百分位[13]。除了最初的喂養(yǎng)問題可能導致生長緩慢，攝入大量的液體也是原因之一，其會降低患兒食欲，引起慢性體質量下降，進而影響生長；此外，NDI 患者也有一些原因尚不清楚的并發(fā)癥，如生長激素缺乏等。另一項對25例臨床診斷為NDI患者的隊列研究中，發(fā)現患者身材普遍矮小，但具體機制尚未明確[14]。生長激素的自然分泌量白天低于夜間，進入慢波睡眠后生長激素分泌陡增，并延續(xù)一段時間，入睡1 小時左右血中生長激素濃度達高峰，轉入快波睡眠后又迅速減少，這種現象在青春期尤為顯著。本例患兒身材矮小可能因夜尿影響其夜間生長激素的正常分泌，導致生長激素缺乏，引起生長緩慢。

CNDI 目前沒有特異性治療，對癥支持治療為首要治療方式，如補充水分、保證低鈉飲食、口服藥物等，現常用的藥物包括氫氯噻嗪、螺內酯等，用以減輕癥狀，緩解尿路擴張與積水，預防高鈉血癥、腎功能減退等并發(fā)癥，進一步提高患者生活質量，延長壽命[15]。新的治療方法，如利用分子伴侶進行的變異特異性治療，已經在動物模型中進行了研究，但目前臨床研究的數據很少，其目的是改善NDI的臨床表型[16]。此外，基因靶向、變異特異性的治療方法在CNDI 患兒的治療中有巨大的潛能[17]。對于合并尿路擴張的治療，主要包括藥物控制尿量、短期導尿，多數患兒多尿癥狀改善后腎積水可減輕或消除；但對于嚴重的膀胱不可逆性擴大造成大量殘余尿，同時繼發(fā)輸尿管梗阻，最終危害腎功能者，需進行手術治療。無論何種方法，其治療目標不僅為保護腎功能，而且要提高患兒的生活質量。其次，對于生長遲緩的兒童，經治療后，大多數成年后仍難以發(fā)揮其全部的遺傳潛能達到遺傳身高，或達到人群的平均身高；而伴有生長激素缺乏者，雖然尚無相關機制報道，但生長激素治療不失為一個重要選擇，而開始使用生長激素的時機、停止治療的標準及其收益風險比有待進一步研究[12]。

綜上，CNDI在臨床上除典型的多飲、多尿、煩渴等表現外，還可合并尿路擴張、生長遲緩等并發(fā)癥。本例患兒多飲、多尿伴生長遲緩，影像學檢查提示存在尿路擴張，基因檢測結果示AVPR2基因c.347（exon2）A＞T 變異，系新發(fā)變異，擴充了AVPR 2基因變異譜。但綜合上述文獻的結論以及本組病例，對于合并生長激素缺乏的患者，何時開始使用生長激素、停用標準以及效果仍有待探索，同時生長激素缺乏與CNDI 之間的關系也有待進一步研究。