孫 瑩 王春霞 李 磊 段麗芬 王惠萍 王左華 張 霞

昆明市兒童醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科，2.神經(jīng)電生理中心（云南昆明 650000）

先天性肌病（congenital myopathies）是一組由基因變異所導(dǎo)致的病程相對(duì)靜止的肌肉病，臨床表現(xiàn)為不同程度的肌無(wú)力、肌張力低下、運(yùn)動(dòng)里程碑延遲。此外，脊柱側(cè)凸、漏斗胸、髖關(guān)節(jié)脫位或畸形足也是先天性肌病常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，患者大多智力正常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常不受影響，血清中的肌酸激酶水平輕微升高或正常，肌電圖大多顯示肌源性改變，但也可正 常[1]。雖然很多先天性肌病已經(jīng)明確了基因診斷，但更多潛在的致病基因仍有待被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)回顧性分析1例ITGA7基因變異致先天性肌病患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及已報(bào)道病例進(jìn)行討論。

1 臨床資料

患兒，男，10 歲9 個(gè)月。因下蹲困難5 年余，于昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)?？崎T診就診?；純?年余前在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)下蹲困難，表現(xiàn)為下蹲動(dòng)作時(shí)小腿肌肉及跟腱處強(qiáng)烈的緊縮感，強(qiáng)行下蹲時(shí)腳后跟不能著地，影響如廁，但不影響日?；顒?dòng)，可正常行走、跑步、爬樓、上體育課，病情無(wú)進(jìn)行性加重，認(rèn)知語(yǔ)言正常，學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)異。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，對(duì)答切題，定向力、計(jì)算力正常，顱神經(jīng)檢查無(wú)異常，行走時(shí)左腳輕微內(nèi)收，下蹲時(shí)左右腳間距增大，腳后跟不能著地，跟腱攣縮，踝關(guān)節(jié)背屈輕度受限，腓腸肌無(wú)肥大，肌肉容積正常，Gower征陰性，四肢肌張力正常，肌力正常，四肢膝反射正常，巴氏征（－），腦膜刺激征陰性?；純簽镚2P2，足月順產(chǎn)，無(wú)圍生期缺氧窒息、腦損傷病史，自幼生長(zhǎng)發(fā)育正常，父母體健，非近親，無(wú)遺傳病家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎心功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、乳酸、銅藍(lán)蛋白，血漿氨無(wú)異常，血清肌酸肌酶（creatine kinase，CK）升高286 U/L。頭顱、腰骶椎磁共振成像（MRI）無(wú)異常。檢測(cè)下肢股神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度、潛伏期、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅、F波，結(jié)果均未見(jiàn)異常。針極肌電圖檢查雙層脛前肌、腓腸肌、股四頭肌肌電，發(fā)現(xiàn)輕收縮雙側(cè)脛前肌MUAP波幅降低，時(shí)限縮短，多相電位顯著增多，大力收縮呈病例性干擾相，呈肌源性損害 表現(xiàn)。

患兒起病緩慢、病程長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)不典型，以下蹲時(shí)姿勢(shì)異常及血清CK 輕度增高為主要表現(xiàn)，肌電圖提示肌源性損害表現(xiàn)，考慮肌病可能，家長(zhǎng)拒絕完善肌肉活檢，故為進(jìn)一步明確診斷，經(jīng)患兒家屬知情同意，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患兒及父母外周靜脈血各3 mL，混勻后置-80 ℃冰箱保存送北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行醫(yī)學(xué)全外顯子檢測(cè)行醫(yī)學(xué)全外顯子檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)患兒的ITGA7基因存在c.1100dupG純合移碼變異，受檢者其父母該位點(diǎn)均為雜合子，檢測(cè)結(jié)果經(jīng)Sanger 測(cè)序驗(yàn)證（圖1）。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低（所參考數(shù)據(jù)庫(kù)：1000Genomes、dbSNP），美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）評(píng)分為PVS1、PM2、PP5，為致病性變異，該變異尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)合臨床表現(xiàn)，患兒診斷為 ITGA 7 缺乏相關(guān)先天性肌病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。

圖1 ITGA7 基因Sanger 測(cè)序圖

2 討論

整合素是一組異二聚體膜糖蛋白受體，介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架蛋白間的聯(lián)系[2]。整合素α 7 β 1就是其中一種表達(dá)于骨骼肌的跨膜層粘連蛋白受體，與層粘連蛋白α2鏈（laminin alpha-2 chain，LAMA2）及抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復(fù)合物結(jié)合，提供肌肉纖維和基底膜之間的機(jī)械連接，發(fā)揮各種功能，如肌細(xì)胞的遷移和增殖、神經(jīng)肌肉和肌腱連接的形成，以及對(duì)產(chǎn)生收縮力至關(guān)重要的肌肉纖維的“黏合”等。整合素α7β1功能的改變與多種肌病相關(guān)[2]。

ITGA7主要在肌腱膜連接處表達(dá)，由ITGA7基因編碼，ITGA7基因變異可引起ITGA7缺乏，導(dǎo)致先天性肌病[3]。

1995年，人類ITGA7基因被發(fā)現(xiàn)并定位于染色體12 q 13[4]。ITGA 7基因由至少27 個(gè)外顯子組成，跨越約22.5 kb的區(qū)域。1997年，Mayer等[3]在小鼠種系中產(chǎn)生了ITGA7基因的一個(gè)空等位基因，變異純合子小鼠出生后不久出現(xiàn)肌無(wú)力表現(xiàn)，超微結(jié)構(gòu)上，肌纖維的肌腱連接失去交錯(cuò)，肌絲從肌膜上縮回，肌腱連接功能受損，證實(shí)了ITGA7基因變異可引起肌纖維結(jié)構(gòu)及功能的破壞。

已有大量研究證實(shí)ITGA 7在其他常見(jiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生發(fā)展中的作用。LAMA 2基因變異致 LAMA 2 缺乏是臨床最常見(jiàn)的先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良，可引起嚴(yán)重肌張力減退、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)攣縮、認(rèn)知障礙等，在其患者及動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，ITGA7表達(dá)也顯著下降，推測(cè)ITGA 7 的功能障礙是導(dǎo)致LAMA 2 嚴(yán)重表型的基 礎(chǔ)[5]。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是兒童期最常見(jiàn)的進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，由DMD基因產(chǎn)物抗肌萎縮蛋白丟失所致，在DMD 患者和其大鼠模型中可以看到ITGA 7 介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)連接增強(qiáng)，一定程度上彌補(bǔ)了抗肌萎縮蛋白缺失導(dǎo)致的的肌肉完整性破壞，因此，ITGA7被認(rèn)為是DMD癥狀的重要調(diào)節(jié)器[6]。有學(xué)者通過(guò)過(guò)度表達(dá)ITGA7來(lái)替代抗肌萎縮蛋白的缺失，以此來(lái)治療DMD，被證明是一種治療DMD的前景[7]。

雖然ITGA 7 的功能及其在常見(jiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生發(fā)展中的作用已被熟知，但I(xiàn)TGA 7 缺陷本身引起的先天性肌病卻非常罕見(jiàn)。截止2020 年12 月，共報(bào)道ITGA 7基因變異相關(guān)病例5 例[8-11]，結(jié)合本例共6 例患者，共發(fā)現(xiàn)ITGA7基因6種不同變異類型，其中，內(nèi)含子區(qū)剪切變異2個(gè)，外顯子區(qū)移碼變異2個(gè)、錯(cuò)義變異2 個(gè)（表1）。6 例患者中3 例患者病情相對(duì)穩(wěn)定，均因運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或步態(tài)異常而就診，另外3 例患者病情呈進(jìn)展性，以肌無(wú)力、肌張力減低為主要表現(xiàn)，其中2 例生后不久起病，1 例因呼吸衰竭死亡，1 例合并左心室非壓實(shí)性心肌病并因心源性因素死亡。此外，先天性髖關(guān)節(jié)脫位、斜頸、脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)攣縮也是其常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，ITGA7基因變異相關(guān)肌病患者認(rèn)知功能多正常，所有患者CK均輕度增高（163～528 U/L），見(jiàn)表2。

表1 ITGA7基因變異相關(guān)病例的基因型

表2 ITGA7基因變異相關(guān)病例臨床表型

1998年在117例原因不明的先天性肌病和先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌肉活檢中檢測(cè)ITGA7的表達(dá)，首次發(fā)現(xiàn)3 例ITGA 7基因變異所致肌病患者[8]，3 例患者肌肉ITGA7表達(dá)顯著下降，肌肉病理可見(jiàn)輕度的肌肉纖維大小的變化，I型纖維占優(yōu)勢(shì)，很少或沒(méi)有肌纖維的壞死和再生，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[3]的結(jié)果相似，故認(rèn)為ITGA7基因相關(guān)疾病應(yīng)該被稱為先天性肌病而不是先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良（congenital muscular dystrophy）。先天性肌病病程相對(duì)靜止，肌肉病理以肌纖維結(jié)構(gòu)異常為主，很少見(jiàn)到肌肉壞死或再生[1]，而先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良肌無(wú)力常為進(jìn)展性，肌肉活檢可見(jiàn)肌纖維壞死和再生、脂肪侵潤(rùn)等[12]。但隨后對(duì)其中1例患者的長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪提示病情呈進(jìn)展性[9]，患兒肌無(wú)力逐漸加重，最終失去行走能力。另有報(bào)道1 例ITGA 7基因錯(cuò)義變異c.1969 C＞G（Arg 657 Gly）患者，生后即出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力，因呼吸衰竭死亡，肌肉活檢可見(jiàn)肌纖維壞死，符合先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)[10]。故ITGA7基因變異相關(guān)疾病的分類及命名還有爭(zhēng)議，本例患兒病情穩(wěn)定，肌無(wú)力輕，以輕度跟腱攣縮及輕度肌酶升高為主要表現(xiàn)，應(yīng)診斷為先天性肌病。

CK 異常升高常提示肌膜通透性的破壞，是臨床輔助診斷肌肉病的敏感指標(biāo)，先天性肌病患者CK 通常輕度升高或正常，而CK 升高5 倍以上需要高度警惕肌營(yíng)養(yǎng)不良[12]。在已報(bào)道的ITGA 7 缺乏患者中，無(wú)論病情穩(wěn)定或進(jìn)展，肌酶均呈現(xiàn)正常或輕度增高（163～528 U/L），為其特征性表現(xiàn)。此外，肌酶輕度增高還可見(jiàn)于藥物、炎癥、運(yùn)動(dòng)、驚厥發(fā)作等，因此，診斷時(shí)還需要根據(jù)病史、其他臨床表現(xiàn)做相應(yīng)的鑒 別診斷。

2013年，意大利學(xué)者報(bào)告了一個(gè)家系[11]，先證者發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)不同基因的純合錯(cuò)義變異，即肌球蛋白重鏈7B (MYH7B)和ITGA7，該患者既有MYH7B基因變異相關(guān)左心室非壓實(shí)性心肌病表現(xiàn)，又存在先天性肌病表現(xiàn)，股四頭肌活檢顯示1型纖維占多數(shù)，其平均直徑比2 型纖維小，這些發(fā)現(xiàn)與先天性纖維型不均衡（congenital fiber type disproportion，CFTD）表現(xiàn)一致。CFTD 是先天性肌病的一種，臨床表現(xiàn)與許多其他先天性肌病相似：在兒童和青少年時(shí)期，肌肉無(wú)力通常相對(duì)穩(wěn)定或緩慢發(fā)展，輕度跟腱攣縮多見(jiàn)。本文所報(bào)道病例肌無(wú)力表現(xiàn)不明顯，進(jìn)展緩慢，以下蹲困難為主要臨床表現(xiàn)，且在下蹲時(shí)跟腱牽拉受限，推測(cè)與輕度跟腱攣縮相關(guān)，故本文所報(bào)道病例是否為CFTD表型尚需要進(jìn)一步的肌肉活檢確定。

和其他先天性肌病相似，對(duì)ITGA7基因變異相關(guān)肌病的治療主要是針對(duì)肌無(wú)力所引起的并發(fā)癥給予支持和對(duì)癥治療。

綜上，ITGA 7相關(guān)肌病輕重不一，輕者為先天性肌病樣表現(xiàn)，肌無(wú)力輕，進(jìn)展緩慢，以運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、步態(tài)異常等為主要表現(xiàn)，重者呈先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良樣表現(xiàn)，出生時(shí)即表現(xiàn)為嚴(yán)重肌張力低下、肌無(wú)力，病情進(jìn)展快，但無(wú)論輕重，所有患者肌酶均僅為輕度增高，甚至正常。由于ITGA7基因變異相關(guān)肌病已報(bào)道病例數(shù)極少，還需要更多的研究及對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪來(lái)闡述其臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。本病例為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道的ITGA 7基因變異相關(guān)肌病，通過(guò)這個(gè)病例，讓我們認(rèn)識(shí)到了ITGA7在肌纖維結(jié)構(gòu)及功能中的作用，以及其基因變異后致先天性肌病的臨床表現(xiàn)，當(dāng)臨床上遇到CK值輕中度增高，表現(xiàn)為肌病的患者，需考慮到該病的可能，完善基因檢查可幫助確診。