徐 歡 湯繼宏 肖 瀟 張兵兵 師曉燕 邵藝華

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇蘇州 215025）

I型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種常染色體顯性遺傳的皮膚神經(jīng)綜合征，是神經(jīng)纖維瘤病中最常見(jiàn)的一種，兒童患病率約為1/3000[1]。NF1是由染色體17q11.2上的抑癌基因NF1變異引起，其蛋白產(chǎn)物，神經(jīng)纖維蛋白在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中起重要作用。NF1典型的臨床表現(xiàn)包括皮膚牛奶咖啡斑、腋窩或腹股溝雀斑、多發(fā)神經(jīng)纖維瘤、特征性骨性病變及視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。多數(shù)NF1患兒可依靠臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性家族史得到確診，但部分患兒癥狀不典型或處于早期，需結(jié)合影像學(xué)和基因檢測(cè)等手段協(xié)助診斷。本文總結(jié)分析1例以反復(fù)頭痛為主要表現(xiàn)的NF1患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論，以期對(duì)NF1的多樣性及診治提供一定借鑒作用。

1 臨床資料

患兒，男，10歲1個(gè)月，因反復(fù)頭痛1年入院?；純喝朐呵? 年無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)頭痛，主要集中在雙側(cè)頂部，性質(zhì)模糊，為輕中度（疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法2～4 分，10 分制），持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，1～4 次/ 月，緊張或活動(dòng)可加重，休息后能稍緩解，不伴惡心嘔吐、畏光畏聲、頭暈耳鳴，與體位無(wú)明顯關(guān)系。多次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮血管神經(jīng)性頭痛，予對(duì)癥處理后效果不佳。近1 年來(lái)患兒述頭痛發(fā)作較前頻繁，1～3次/周，性質(zhì)同前，期間查頭顱CT未見(jiàn)異常。為進(jìn)一步診治來(lái)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院?；純杭韧窡o(wú)特殊，為G1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 400 g。患兒運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒一樣?；純焊赣H及奶奶軀干亦有散在褐色斑塊及多發(fā)隆起結(jié)節(jié)，但均未就診，也無(wú)特殊不適，生活及工作未受影響。

體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏98 次/min，呼吸18次/min，體質(zhì)量32 kg，身高 142 cm，收縮壓/舒張壓（SDP/BDP）106/70 mmHg；神志清，精神可，反應(yīng)靈敏，定向力、記憶力、計(jì)算能力等無(wú)異常?；純航?～2 年出現(xiàn)右眉弓上、左鎖骨上及龜頭隆起結(jié)節(jié)，漸進(jìn)性增大，各個(gè)隆起結(jié)節(jié)質(zhì)地硬，邊界欠清，活動(dòng)度稍差，有輕壓痛，表面皮膚無(wú)紅腫，未及波動(dòng)感，直徑約 5～10 mm；前胸及后背可見(jiàn)近10枚散在褐色斑塊，最大直徑約8 mm，1 歲左右出現(xiàn)。心肺腹檢查無(wú)特殊。四肢肌力及肌張力無(wú)異常，未見(jiàn)皮膚感覺(jué)異常，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、血及尿遺傳代謝產(chǎn)物檢測(cè)、銅藍(lán)蛋白、腦脊液常規(guī)及生化均無(wú)異常。眉弓B 超示右眉弓皮下探及大小約 11 mm×6 mm×3 mm 無(wú)回聲團(tuán)，邊界清，透聲可，后壁回聲增強(qiáng)；彩色多普勒超聲未探及血流信號(hào)，即右眉弓囊性包塊。頭顱MRI 平掃示兩側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，兩側(cè)丘腦形態(tài)稍飽滿伴信號(hào)異常（等T 1 長(zhǎng)T2、Flair序列高信號(hào)影，圖1）。脊柱MRI平掃示左側(cè)C2-C3椎間孔及兩側(cè)腋下臂叢神經(jīng)走形區(qū)異常信號(hào)（圖2）。

圖1 頭顱MRI 平掃表現(xiàn)

圖2 全脊柱MRI 表現(xiàn)

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、家族史及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮NF 1 可能。但患兒頭痛病程較長(zhǎng)，治療效果不佳，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審核，家屬簽署知情同意書(shū)后行全外顯子家系檢測(cè)。結(jié)果顯示，患兒NF 1基因外顯子c.6177_6183del TTTAGCA（p.Leu2060Alafs*4）變異，此變異以往未見(jiàn)報(bào)道，亦未在 HGMD 與 gnomAD等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄，為新發(fā)現(xiàn)的雜合變異。其父親存在相同雜合變異，母親未檢測(cè)到變異基因（圖3）。

圖3 患兒及父母一代測(cè)序驗(yàn)證圖

2 討論

NF 1是由位于17 q 11.2 號(hào)染色體上的NF 1基因雜合變異引起，該基因共包含60個(gè)外顯子，編碼一種叫神經(jīng)纖維蛋白的抑癌蛋白。該蛋白在多種細(xì)胞中表達(dá)，主要存在于神經(jīng)元、施旺細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞，在控制細(xì)胞增殖、分化、凋亡和遷移中發(fā)揮重要作用[2]。其中，約90%～95%的NF 1變異是基因內(nèi)變異，少數(shù)是包含整個(gè)NF1基因（whole-gene deletion,WGD）及其側(cè)翼序列的大片段缺失[3-4]。目前WGD被定義為以下4種：第一種缺失長(zhǎng)1.4 Mb，包含14個(gè)基因，通常是遺傳性變異；第二種缺失長(zhǎng)1.2 Mb，通常發(fā)生于受精卵形成之后；第三種長(zhǎng)1.0 Mb，包含9 個(gè)基因，是非常罕見(jiàn)的一種變異；第四種，把缺失的基因長(zhǎng)度及涉及基因都有巨大異質(zhì)性的一類歸為不典型缺失，它的變異起源不固定。這四種WGD 定義可以幫助臨床了解遺傳性變異類型，也有助于病情判斷及預(yù)后分析。多數(shù)NF 1基因內(nèi)變異表現(xiàn)為片段截短，包括移碼變異、無(wú)義變異及剪接變異，少數(shù)可表現(xiàn)為基因內(nèi)某段拷貝數(shù)的變異、插入變異或錯(cuò)義變異。該患兒的基因報(bào)告顯示其N(xiāo)F1基因片段內(nèi)部缺失了一段TTTAGCA，為雜合變異，導(dǎo)致氨基酸序列2060 位由亮氨酸變?yōu)楸彼幔译S后移碼并在3 個(gè)氨基酸后終止翻譯，可影響神經(jīng)纖維蛋白的表達(dá)。該變異為新發(fā)現(xiàn)的變異（未在 HGMD 與 gnomAD 等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄，gnomAD:ALL:0.000%），按照ACMG 變異分類標(biāo)準(zhǔn)，可以歸類為“可能致病性”變異。結(jié)合患兒臨床表型及家系成員情況可明確NF1診斷，患兒該疾病來(lái)源于其父親的致病變異。

雖然NF1是一種常染色體顯性遺傳病，但臨床上有多達(dá)50%的NF 1 患者沒(méi)有任何家族史，而是通過(guò)自發(fā)變異獲得[5]。目前，人類基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)中存在2 600多個(gè)不同的NF1基因變異點(diǎn)。不同的變異具有相當(dāng)大的異質(zhì)性，甚至在那些攜帶相同家族變異的親屬中臨床表現(xiàn)也有很大差異，這可能與NF1基因修飾及腫瘤組織繼發(fā)體細(xì)胞變異有關(guān)。由于NF 1基因龐大且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性極大，目前僅有較少的基因-表型關(guān)系建立。如上面第一種WGD 常表現(xiàn)為患兒過(guò)度生長(zhǎng)、認(rèn)知功能發(fā)育嚴(yán)重落后、先天性心臟病，及相較于其他NF 1 患兒顯著增多的神經(jīng)纖維瘤。并且這部分患兒發(fā)生惡性周?chē)窠?jīng)鞘瘤的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高。NF1基因17號(hào)外顯子c.2970-2972delAAT變異的患兒，常表現(xiàn)為單純的皮膚牛奶咖啡斑和皮膚褶皺處雀斑，很少出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤[6]。NF1基因29號(hào)外顯子的1809 號(hào)密碼子發(fā)生錯(cuò)義變異常會(huì)導(dǎo)致多發(fā)的皮膚牛奶咖啡斑、視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤、身材矮小、學(xué)習(xí)能力障礙、肺動(dòng)脈瓣狹窄及努南綜合征的表現(xiàn)（特殊遺傳病面容、身材矮小、先天性心臟病、血液及骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥）。這類患兒可有或無(wú)皮膚褶皺處雀斑及虹膜Lisch結(jié)節(jié)，一般沒(méi)有明顯的神經(jīng)纖維瘤[7-8]。此外，NF1基因844-848號(hào)密碼子的錯(cuò)義變異一般與淺層叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤、骨骼病變及更高風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤相關(guān)[9]。最近，有學(xué)者又報(bào)道了NF1基因p.Arg1038Gly錯(cuò)義變異與一種特殊皮膚表型相關(guān)，而不涉及神經(jīng)纖維瘤或其他并發(fā)癥[10]。在Legius綜合征中發(fā)現(xiàn)的SPRED1基因雜合變異也可導(dǎo)致與NF1疾病類似的臨床表現(xiàn)，該基因編碼另一種抑癌蛋白，但該病的臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，需依靠基因檢測(cè)相鑒別。NF 1 具有相當(dāng)大的表型異質(zhì)性，提示臨床醫(yī)師要仔細(xì)查體（尤其是皮膚）、及時(shí)行神經(jīng)影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)。本患兒早期因反復(fù)頭痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，體格檢查未發(fā)現(xiàn)皮膚牛奶咖啡斑，頭顱CT正常，臨床醫(yī)師即排除了顱內(nèi)器質(zhì)性病變?；純阂嘣颉褒旑^隆起結(jié)節(jié)”就診當(dāng)?shù)孛谀蛲饪?，未予明確診治方案。多次就診經(jīng)歷不僅延誤了其診療，也增加了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

NF 1 患者患各種良惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于正常人[11]。通常，影響NF1患者生活質(zhì)量的主要是叢狀神經(jīng)纖維瘤，它由多種類型細(xì)胞組成，包括神經(jīng)軸突、施旺細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管及細(xì)胞外基質(zhì)[12]。約50%的NF1患者存在該類型腫瘤，可累及脊髓神經(jīng)根到末梢神經(jīng)的任何部位，最常見(jiàn)部位有脊柱旁（31%）、頭頸（31%）和四肢（25%）[13]。這些腫瘤雖然是良性，但是常會(huì)引起神經(jīng)痛、感覺(jué)減退、肢體活動(dòng)障礙等問(wèn)題。NF 1 出現(xiàn)惡性外周神經(jīng)鞘瘤的發(fā)生率為10%，通常在40歲前出現(xiàn)，往往成為這部分患者的最終死亡原因[14-15]。除視神經(jīng)膠質(zhì)瘤外，NF 1 患者顱內(nèi)病變主要累及基底節(jié)區(qū)、腦干及小腦，可引起頭痛、頭暈、惡心、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙或局灶神經(jīng)功能缺損癥狀[16]。本病例有較多結(jié)節(jié)，累及右眉弓上、左鎖骨上及龜頭等表皮部位，還累及了脊柱椎間孔及兩側(cè)腋下臂叢神經(jīng)，此外，累及基底節(jié)區(qū)的顱內(nèi)病變是患兒反復(fù)頭痛的主要原因。遠(yuǎn)期隨訪要注意患兒這種多發(fā)異常組織增生及其造成的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。NF 1 患者還可合并特征性的骨骼畸形、認(rèn)知行為缺陷、心血管異常等問(wèn)題[17-19]。NF1相關(guān)的骨科疾病多出現(xiàn)在兒童早期，表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎、骨質(zhì)疏松、脛骨發(fā)育不良、蝶骨發(fā)育不良等。NF 1 患兒較低的智力水平、注意力困難、多動(dòng)癥和自閉癥譜系障礙等問(wèn)題可一定程度上影響這類人群的社會(huì)參與能力。雖然本病例目前僅有“反復(fù)輕或中度頭痛”表現(xiàn)，尚未出現(xiàn)影響其生活、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言功能情況，正如其父親及奶奶那樣無(wú)特殊不適，未影響壽命和社會(huì)生活等，但仍然要多方面關(guān)注其將來(lái)病情發(fā)展情況。由于目前NF 1 尚無(wú)較好的治療方案，囑該患兒定期隨訪。

NF1患者管理內(nèi)容涉及廣泛，需定期檢測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等，如出現(xiàn)不明原因腹痛還需警惕胃腸道腫瘤。這類患兒還可能存在原發(fā)性高血壓、自閉癥譜系疾病等眾多問(wèn)題。一般如果檢查發(fā)現(xiàn)異常卻沒(méi)有明顯臨床癥狀，可不考慮手術(shù)切除病變。因?yàn)槟[瘤血管豐富，切除有風(fēng)險(xiǎn)，且其復(fù)發(fā)概率較高。但是如果包塊有明顯占位效應(yīng)，或隨訪發(fā)現(xiàn)有快速增長(zhǎng)，或有持續(xù)性的疼痛，要警惕惡變的可能。2020年4月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)selumetinib (商品名：Koselugo)用于治療小兒相關(guān)的有癥狀但無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤。該藥是強(qiáng)效的腫瘤信號(hào)通路相關(guān)酶抑制劑，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果[20]。目前該藥上市時(shí)間仍較短，臨床效果及不良反應(yīng)還需更多反饋資料論證。