黃翔謙， 閆曉檬， 張明達(dá)， 吳 靜， 陳建宏

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100038； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 消化內(nèi)科國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 北京市消化疾病中心, 消化疾病癌前病變北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100050

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常見的慢性肝病，患病率在6.3%～45%[1]。隨著肥胖和代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)的流行，NAFLD已經(jīng)成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[2]。全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)發(fā)病率居于惡性腫瘤第三位，在惡性腫瘤總發(fā)病例數(shù)中占比10.2%；病死率居第二位，占比9.2%[3]。我國CRC的發(fā)病率為28.2/10萬，僅次于肺癌和胃癌；死亡率位居第五位，為13.61/10萬[4]。由于生活方式和飲食習(xí)慣逐漸西方化，NAFLD和結(jié)直腸腫瘤在我國的發(fā)病率逐年上升[5-6]。研究[7-8]顯示，NAFLD及MS與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NAFLD目前尚無有效治療方法，結(jié)直腸腫瘤的早期篩查與治療也是目前的熱點(diǎn)，深入研究兩者的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制，可以為NAFLD與結(jié)直腸腫瘤的防治提供新思路。本文就NAFLD與結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenomas, CRA)、CRC的相關(guān)性及其機(jī)制作一綜述。

1 NAFLD和CRA的關(guān)系

Hwang等[9]對(duì)2916例CRA患者進(jìn)行腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)，CRA組患者NAFLD患病率高于對(duì)照組(41.5% vs 30.2%)； NAFLD合并MS患者CRA的發(fā)生率顯著高于單純NAFLD組或MS組。在控制高脂血癥、糖尿病和肥胖等危險(xiǎn)因素后，NAFLD患者CRA患病率仍顯著高于非NAFLD組[10]。NAFLD患者CRA的數(shù)量顯著高于對(duì)照組(P=0.001)，且發(fā)生于右側(cè)結(jié)腸者顯著高于對(duì)照組(P<0.001)[11]。Bhatt等[12]的研究納入519例肝移植患者，控制可能的影響因素后，合并NAFLD的肝移植患者CRA的發(fā)生率為非NAFLD的肝移植患者的3倍。然而，Touzin等[13]的研究顯示，無論是否調(diào)整年齡、BMI和家族史等因素， NAFLD組和對(duì)照組的CRA患病率無顯著差異。

NAFLD疾病程度與CRA的發(fā)生密切相關(guān)，脂肪肝指數(shù)[e0.953×loge(TG)+0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰圍-15.745/(1+ e0.953×loge(TG)+

0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰圍-15.745)×100]≥30的患者CRA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于脂肪肝指數(shù)<30的患者[14]。Wong等[11]的研究顯示，肝活檢證實(shí)為非酒精性脂肪性肝炎患者的CRA檢出率顯著高于單純脂肪變者(51.0% vs 25.6%,P=0.005)。Chen等[15]的研究顯示， NAFLD顯著增加CRA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，控制年齡、吸煙、酒精和MS等混雜因素后，NAFLD仍顯著增加男性CRA發(fā)生率，而對(duì)女性CRA的發(fā)生無顯著影響。Kim等[16]的研究隨訪觀察了1023例CRA切除術(shù)后的無癥狀患者，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的異時(shí)性腺瘤發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。

上述研究顯示，NAFLD與CRA的發(fā)生率、發(fā)生數(shù)量密切相關(guān)；隨著NAFLD疾病進(jìn)展，CRA發(fā)生率增加；NAFLD對(duì)CRA患者的預(yù)后也有顯著影響。

2 NAFLD和CRC的關(guān)系

NAFLD與肝癌、男性CRC和女性乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)[17]。Wong等[11]的研究顯示，組織學(xué)證實(shí)的NAFLD患者CRC的發(fā)生率高于對(duì)照組(34.7% vs 14.0%，P=0.011)。 Choi等[18]的一項(xiàng)大樣本研究顯示，2 543 649例NAFLD患者(脂肪肝指數(shù)≥60)中CRC的發(fā)生率高于80 871例非NAFLD患者(脂肪肝指數(shù)<30)。Lee等[19]對(duì)5517例女性的回顧性分析發(fā)現(xiàn)NAFLD顯著增加女性CRC的發(fā)生率。Wong等[11]的研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD相關(guān)的CRC多發(fā)于右側(cè)結(jié)腸。

釧莉雪等[20]根據(jù)FibroTouch檢測，將脂肪肝患者分為輕、中、重度(分別為≥240 dB/m、≥265 dB/m、≥295 dB/m)，發(fā)現(xiàn)中度和重度NAFLD是CRC的危險(xiǎn)因素，CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與NAFLD脂肪變程度密切相關(guān)。然而Kim等[17]的研究未發(fā)現(xiàn)NAFLD疾病程度與CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

NAFLD和CRC肝轉(zhuǎn)移及CRC相關(guān)死亡密切相關(guān)。在451例新診斷CRC患者中，NAFLD、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)前CEA、CA19-9水平增加CRC的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且NAFLD 比值比最高(OR=3.930, 95%CI: 1.616～9.560)[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]發(fā)現(xiàn)高脂飲食的小鼠較正常飲食小鼠CRC肝轉(zhuǎn)移數(shù)量增加了4.8倍。高脂飲食組的小鼠CRC肝轉(zhuǎn)移的腫瘤數(shù)量和大小顯著高于低脂飲食組[23]。Molla等[24]發(fā)現(xiàn)NAFLD與增加CRC肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而并未發(fā)現(xiàn)NAFLD脂肪變程度和CRC肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系。NAFLD患者CRC相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)較非NAFLD患者高1.85倍[25]。Chen等[26]對(duì)764例CRC患者的回顧性分析顯示NAFLD和MS顯著增加CRC相關(guān)的病死率。

上述研究顯示NAFLD顯著增加CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)； 隨著NAFLD疾病進(jìn)展，CRC發(fā)生率增加；NAFLD增加CRC肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及CRC相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 NAFLD促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的機(jī)制

NAFLD與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)[27]、脂肪細(xì)胞因子[28]、炎癥反應(yīng)[29]、腸道菌群失調(diào)[30]、T淋巴細(xì)胞免疫[31]和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[32]等因素有關(guān)。

3.1 胰島素抵抗(IR) IR是NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，也是CRC患病的危險(xiǎn)因素[28]，炎性環(huán)境和高胰島素水平提供了有利于結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞存活和進(jìn)一步生長的微環(huán)境。Mckeown-Eyssen等[33]提出的“IR-CRC”假說表明NAFLD可能通過高胰島素血癥誘發(fā)結(jié)直腸腫瘤。血清中的高胰島素狀態(tài)能夠刺激胰島素樣生長因子1合成，使肝臟生長激素受體數(shù)量減少并抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的產(chǎn)生[34]，從而提高胰島素樣生長因子1的生物利用度，增強(qiáng)其促進(jìn)增殖和抗凋亡的作用，為癌癥的發(fā)展提供了良好的環(huán)境[12]。

3.2 脂肪細(xì)胞因子代謝紊亂 脂肪細(xì)胞因子是指來源于脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、TNFα及抵抗素等，可通過多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)體的脂代謝活動(dòng)并參與炎癥反應(yīng)過程。有研究[29]表明，NAFLD患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低，使得脂聯(lián)素誘導(dǎo)的胱天蛋白酶(caspase)依賴性內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用減弱，同時(shí)對(duì)TNFα的抑制作用消失，促進(jìn)腫瘤血管生成和增殖；與此相反，NAFLD患者胰島素、瘦素水平升高，能夠通過激活PI3K/ATK、Ras-Raf-MAPK[35]、WNT/β-Catenin信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤存活增殖[36-37]，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.3 炎癥因子 肝臟中浸潤的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌促炎因子，導(dǎo)致NAFLD患者血液中CRP及IL-6等炎癥標(biāo)志物增多[30,38]，阻斷這一過程可減緩或阻止NAFLD的發(fā)展[39]。各種炎癥因子，如TNFα、IL-6等可促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成、抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與生長。TNFα可誘導(dǎo)結(jié)腸癌上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化并維持間充質(zhì)表型以逃避免疫監(jiān)視，對(duì)CRC的轉(zhuǎn)移有著重要作用[40-41]。

3.4 腸道菌群失調(diào) Le等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，接種NAFLD患者腸道菌群的無菌小鼠脂代謝發(fā)生紊亂，更易引發(fā)高胰島素血癥和非酒精性脂肪性肝炎。Claesson等[43]對(duì)161例健康成年人糞便微生物群的分析顯示，擬桿菌門乳酸菌約占57%，厚壁菌門乳酸菌占40%，然而NAFLD患者中觀察到更多厚壁菌門屬乳酸桿菌[44]。B?ckhed等[45]研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物組影響宿主從腸腔吸收單糖的信號(hào)通路，同時(shí)可能影響宿主的脂肪貯存。CRC患者腸道細(xì)菌的構(gòu)成發(fā)生顯著變化[46]。Toprak等[47]對(duì)73例CRC患者和59例對(duì)照組患者的糞便標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌產(chǎn)生的自由基以及部分大腸桿菌分泌的毒素誘導(dǎo)的DNA損傷可能與腸上皮的惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)。腸道屏障的破壞和惡性細(xì)胞的增殖與脆弱類桿菌分泌毒素破壞基質(zhì)及細(xì)胞間的黏附密切相關(guān)[48]。腸道菌群失調(diào)與NAFLD和CRC的發(fā)生密切相關(guān)。

3.5 T淋巴細(xì)胞免疫 T淋巴細(xì)胞依賴性免疫治療是未來治療CRC的重要部分。Ma等[49]研究表明，NAFLD中CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少以及活性的下降可促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17與NAFLD顯著相關(guān)[50]，在NAFLD患者中，Th17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的增加，與NAFLD的疾病進(jìn)展密切相關(guān)[30]。CRC患者中CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與預(yù)后相關(guān)，預(yù)后不佳組中CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量較低[51]。CD4+T淋巴細(xì)胞、Th17、NK細(xì)胞等分泌的IL-17，可增加間質(zhì)分泌IL-6，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)CRC發(fā)生[52]。IL-17也可誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的血管生成和血管化[53]。這些研究表明T淋巴細(xì)胞與NAFLD和CRC相關(guān)，并在這兩種疾病中發(fā)揮重要作用。

3.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器活化轉(zhuǎn)錄因子6導(dǎo)致小鼠肝脂肪沉積增加和脂肪變性進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD[32]。在衣霉素誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激存在下，特異性敲除肌醇需求酶1α的小鼠中觀察到肝臟脂質(zhì)沉積較前增加[54]。Kim等[55]研究發(fā)現(xiàn)人SNUCS5結(jié)腸癌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加與5-FU耐藥相關(guān)。低水平內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，可以使細(xì)胞維持休眠狀態(tài)[56]。

4 小結(jié)

以上研究表明，NAFLD與CRA和CRC的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。但研究人群多為住院患者而非隨機(jī)人群，多數(shù)研究無法獲得肝組織活檢，且缺少前瞻性研究證實(shí)，其相關(guān)性仍需要前瞻性研究及長期的隨訪評(píng)估證實(shí)。NAFLD與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，IR、脂肪細(xì)胞因子和慢性炎癥狀態(tài)可能是NAFLD促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的相關(guān)因素，腸道菌群失調(diào)、T淋巴細(xì)胞免疫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是二者發(fā)生的共性因素，具體的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。深入研究NAFLD和CRC的相關(guān)性，將有助于發(fā)現(xiàn)這兩種疾病治療和預(yù)防的新靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳建宏、吳靜等負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、擬定寫作思路；陳建宏、黃翔謙、閆曉檬撰寫論文；陳建宏、黃翔謙、閆曉檬、張明達(dá)參與收集數(shù)據(jù)、查閱文獻(xiàn)；吳靜、陳建宏負(fù)責(zé)修改論文；吳靜、陳建宏指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。