呂小林，陳國安，咼陽，紀德香

患者，男，57歲，因無明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫痛，右側(cè)大腿瘀斑2周于2017年11月14日入院。2017年6月左下肢外傷后出現(xiàn)大量瘀斑，伴腫脹，當?shù)蒯t(yī)院醫(yī)對癥治療后有所好轉(zhuǎn)，2017年10月因病情復發(fā)并進展，伴有輕度胸悶(活動后癥狀加劇)，遂來我院就診。既往有胃潰瘍出血病史18年，高血壓史2年。入院查體：T 37.9℃，P 116次/min，R 18次/min,BP 130/82 mmHg。貧血外觀，鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，口腔可見白斑，左下肢腫脹、壓痛，右腿大片瘀斑。實驗室檢查：WBC 32.13×109/L，RBC 1.60×1012/L，Hb 52 g/L，PLT 34×109/L，嗜酸性粒細胞(E)12.9×109/L，幼稚細胞(IMC)50%；PT 13.0 s，APTT 59.4 s，TT 13.5 s，F(xiàn)ib 3.63 g/L，D-二聚體 30.90 mmol/L；TP 61.1 g/L，Alb 35.6 g/L，AST 70 U/L，LDH 1 231 U/L，α-羥丁酸(α-HBDH)744 U/L，CK 6 858 U/L，CK-MB 74 U/L，SCr 49.8 μmol/L，GLU 7.83 mmol/L，CRP 75.3 mg/L。骨髓細胞學檢查：原始粒細胞 20.5%，嗜酸性粒細胞 50.5%(圖1)；流式免疫分型示異常原始髓系細胞占25.6%，嗜酸性粒細胞占61.4%。PCR：BCR-ABL(+)；熒光原位雜交技術(shù)(FISH)：BCR/ABL融合基因(+)；染色體核型分析：46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]；AML相關(guān)基因突變檢測：RUNX1、GATA2、AXL1、TET2、SH2B3、MECOM、TTN、TTN出現(xiàn)不同比例突變。胸腹部CT可見兩肺散在小結(jié)節(jié)，脾明顯增大。彩色超聲示雙側(cè)下肢股總動脈、腘動脈、脛動脈多發(fā)粥樣斑點形成。心電圖示竇性心動過速、房性早搏。綜合患者臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果診斷為慢性粒細胞白血病(CML)急粒變伴嗜酸性粒細胞增多綜合征。于11月20日給予羥基脲及地塞米松進行治療，復查嗜酸性粒細胞仍高達30%，遂將地塞米松改為伊馬替尼，1周后嗜酸性粒細胞降至8%，后恢復正常，但骨髓細胞學檢查示幼稚細胞占35.5%，且患者出現(xiàn)左小腿腫痛加劇等癥狀，臨床考慮病情進展，給予IA方案化療。治療后患者原始細胞雖然有所下降，但相繼出現(xiàn)了骨髓增生重度抑制、真菌感染、心房顫動、全身多處皮疹伴瘙癢等癥狀；且后期患者原始粒細胞明顯增高(MRD監(jiān)測示腫瘤細胞占53.68%)，治療效果不理想，后雖經(jīng)多學科會診并給予相應(yīng)的對癥治療，但病情仍難控制，12月31日患者要求出院，隨訪第2個月患者死亡。

討 論嗜酸性粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)是一類病因不明、臨床較少見的血液系統(tǒng)疾病，其特點為嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，并伴有由嗜酸性粒細胞增多引起的器官損害或功能障礙[1]。1968年Hardy和Anderson[2]首先提出HES這一概念，1975年Chusid等[3]提出HES的診斷標準：(1)外周血中嗜酸性粒細胞>1.5×109/L，并持續(xù)6個月以上，若不足6個月需有器官損傷的證據(jù)；(2)出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損害的癥狀與體征；(3)排除其他嗜酸性粒細胞增多性疾病。2011年專家共識根據(jù)病因?qū)ES分為特發(fā)性HES、原發(fā)性HES、繼發(fā)性HES[4]。2014年Gotlib[1]提出可疑HES患者首先應(yīng)篩查有無反應(yīng)性/繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增高因素，若無則進一步檢測融合基因排除血液系統(tǒng)腫瘤導致的HES，均為陰性則考慮特發(fā)性HES。HES臨床表現(xiàn)復雜多樣，一般累及多個系統(tǒng)及臟器，其中以皮膚、肺和心臟等組織器官為主，可表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、皮疹及皮膚瘙癢等，且均無特異性[5]。本例患者為老年男性，全身多處出現(xiàn)瘀斑，以右側(cè)下肢為主，胸悶、早搏，雙側(cè)下肢多發(fā)動脈粥樣斑點形成；血常規(guī)結(jié)果示白細胞總數(shù)增高，其中嗜酸性粒細胞持續(xù)性明顯增高；骨髓涂片中嗜酸性粒細胞占50.5%(未見早期階段嗜酸性粒細胞)，原始粒細胞占20.5%，融合基因PDGFRa、Jak等陰性，并排除寄生蟲感染及過敏等因素，符合原發(fā)性HES。不同原因引起的HES其治療方案存在差異[6]，對于FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ融合基因陽性者，首選伊馬替尼，通過治療可以達到緩解，甚至基因轉(zhuǎn)陰；特發(fā)性HES，推薦糖皮質(zhì)激素，必要時加用羥基脲、環(huán)孢素等免疫抑制劑；繼發(fā)HES糖皮質(zhì)激素可作為首選。多數(shù)HES患者通過及時合理治療病情均能達到緩解，然而臨床仍有部分嗜酸性粒細胞恢復正常的HES患者繼續(xù)存在血栓等疾病風險，其原因可能是嗜酸性粒細胞已對組織器官造成了嚴重損傷。本例患者經(jīng)伊馬替尼治療后外周血中嗜酸性粒細胞明顯下降并維持在正常水平，但患者血栓、紅色斑疹等癥狀始終未緩解，說明高嗜酸性粒細胞可能已對浸潤的組織產(chǎn)生了損傷。

注：a.嗜酸性粒細胞；b.原始粒細胞；c.退化嗜酸性粒細胞;d.散在嗜酸性顆粒

CML是一種較為常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，按自然進程分慢性期、進展期、急變期。急變期以急粒變?yōu)橹?，其次為急淋變，CML急變患者常會伴隨復雜的遺傳物質(zhì)異常，且預后更差[7-8]。臨床上以急性白血病為始發(fā)的CL較少見，且對該病的治療方案、預后等研究有待進一步分析[9]。本例患者就診時脾臟明顯增大，骨髓、外周血粒系增生明顯活躍，伴原始粒細胞增多，Ph染色體陽性，RUNX1、GATA2等基因發(fā)生不同程度突變，按診療指南符合CML急粒變診斷(以急性白血病為首發(fā))。在明確診斷后給予患者羥基脲、伊馬替尼及IA方案等治療，初期雖然原始細胞有所下降，但隨后又明顯上升，并先后出現(xiàn)心、肺、皮膚等組織浸潤，臨床治療效果不理想，患者最終放棄治療。目前有關(guān)CML急粒變伴HES報道非常罕見，其相關(guān)機制還不清楚，研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多是腫瘤不常見的副腫瘤綜合征，融合基因及腫瘤細胞產(chǎn)生的嗜酸性粒細胞刺激因子(IL3、IL5等)能夠促進嗜酸性粒細胞增殖分化，誘發(fā)HES[10]。

雖然隨著分子生物學、免疫學技術(shù)在血液相關(guān)疾病中的不斷應(yīng)用，臨床對CML急粒變伴HES的診治取得了較大進步，但由于其發(fā)病機制還不清楚，病情非常復雜，目前仍缺乏行之有效的治療手段。