呂小林，陳國(guó)安，咼陽(yáng)，紀(jì)德香

患者，男，57歲，因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫痛，右側(cè)大腿瘀斑2周于2017年11月14日入院。2017年6月左下肢外傷后出現(xiàn)大量瘀斑，伴腫脹，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)對(duì)癥治療后有所好轉(zhuǎn)，2017年10月因病情復(fù)發(fā)并進(jìn)展，伴有輕度胸悶(活動(dòng)后癥狀加劇)，遂來(lái)我院就診。既往有胃潰瘍出血病史18年，高血壓史2年。入院查體：T 37.9℃，P 116次/min，R 18次/min,BP 130/82 mmHg。貧血外觀，鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，口腔可見(jiàn)白斑，左下肢腫脹、壓痛，右腿大片瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 32.13×109/L，RBC 1.60×1012/L，Hb 52 g/L，PLT 34×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞(E)12.9×109/L，幼稚細(xì)胞(IMC)50%；PT 13.0 s，APTT 59.4 s，TT 13.5 s，F(xiàn)ib 3.63 g/L，D-二聚體 30.90 mmol/L；TP 61.1 g/L，Alb 35.6 g/L，AST 70 U/L，LDH 1 231 U/L，α-羥丁酸(α-HBDH)744 U/L，CK 6 858 U/L，CK-MB 74 U/L，SCr 49.8 μmol/L，GLU 7.83 mmol/L，CRP 75.3 mg/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：原始粒細(xì)胞 20.5%，嗜酸性粒細(xì)胞 50.5%(圖1)；流式免疫分型示異常原始髓系細(xì)胞占25.6%，嗜酸性粒細(xì)胞占61.4%。PCR：BCR-ABL(+)；熒光原位雜交技術(shù)(FISH)：BCR/ABL融合基因(+)；染色體核型分析：46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]；AML相關(guān)基因突變檢測(cè)：RUNX1、GATA2、AXL1、TET2、SH2B3、MECOM、TTN、TTN出現(xiàn)不同比例突變。胸腹部CT可見(jiàn)兩肺散在小結(jié)節(jié)，脾明顯增大。彩色超聲示雙側(cè)下肢股總動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛動(dòng)脈多發(fā)粥樣斑點(diǎn)形成。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速、房性早搏。綜合患者臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果診斷為慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急粒變伴嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。于11月20日給予羥基脲及地塞米松進(jìn)行治療，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞仍高達(dá)30%，遂將地塞米松改為伊馬替尼，1周后嗜酸性粒細(xì)胞降至8%，后恢復(fù)正常，但骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示幼稚細(xì)胞占35.5%，且患者出現(xiàn)左小腿腫痛加劇等癥狀，臨床考慮病情進(jìn)展，給予IA方案化療。治療后患者原始細(xì)胞雖然有所下降，但相繼出現(xiàn)了骨髓增生重度抑制、真菌感染、心房顫動(dòng)、全身多處皮疹伴瘙癢等癥狀；且后期患者原始粒細(xì)胞明顯增高(MRD監(jiān)測(cè)示腫瘤細(xì)胞占53.68%)，治療效果不理想，后雖經(jīng)多學(xué)科會(huì)診并給予相應(yīng)的對(duì)癥治療，但病情仍難控制，12月31日患者要求出院，隨訪(fǎng)第2個(gè)月患者死亡。

討 論嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)是一類(lèi)病因不明、臨床較少見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)為嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多，并伴有由嗜酸性粒細(xì)胞增多引起的器官損害或功能障礙[1]。1968年Hardy和Anderson[2]首先提出HES這一概念，1975年Chusid等[3]提出HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)外周血中嗜酸性粒細(xì)胞>1.5×109/L，并持續(xù)6個(gè)月以上，若不足6個(gè)月需有器官損傷的證據(jù)；(2)出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損害的癥狀與體征；(3)排除其他嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病。2011年專(zhuān)家共識(shí)根據(jù)病因?qū)ES分為特發(fā)性HES、原發(fā)性HES、繼發(fā)性HES[4]。2014年Gotlib[1]提出可疑HES患者首先應(yīng)篩查有無(wú)反應(yīng)性/繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增高因素，若無(wú)則進(jìn)一步檢測(cè)融合基因排除血液系統(tǒng)腫瘤導(dǎo)致的HES，均為陰性則考慮特發(fā)性HES。HES臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，一般累及多個(gè)系統(tǒng)及臟器，其中以皮膚、肺和心臟等組織器官為主，可表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、皮疹及皮膚瘙癢等，且均無(wú)特異性[5]。本例患者為老年男性，全身多處出現(xiàn)瘀斑，以右側(cè)下肢為主，胸悶、早搏，雙側(cè)下肢多發(fā)動(dòng)脈粥樣斑點(diǎn)形成；血常規(guī)結(jié)果示白細(xì)胞總數(shù)增高，其中嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性明顯增高；骨髓涂片中嗜酸性粒細(xì)胞占50.5%(未見(jiàn)早期階段嗜酸性粒細(xì)胞)，原始粒細(xì)胞占20.5%，融合基因PDGFRa、Jak等陰性，并排除寄生蟲(chóng)感染及過(guò)敏等因素，符合原發(fā)性HES。不同原因引起的HES其治療方案存在差異[6]，對(duì)于FIP1L1/PDGFRa、ETV6-PDGFRβ融合基因陽(yáng)性者，首選伊馬替尼，通過(guò)治療可以達(dá)到緩解，甚至基因轉(zhuǎn)陰；特發(fā)性HES，推薦糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)加用羥基脲、環(huán)孢素等免疫抑制劑；繼發(fā)HES糖皮質(zhì)激素可作為首選。多數(shù)HES患者通過(guò)及時(shí)合理治療病情均能達(dá)到緩解，然而臨床仍有部分嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常的HES患者繼續(xù)存在血栓等疾病風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是嗜酸性粒細(xì)胞已對(duì)組織器官造成了嚴(yán)重?fù)p傷。本例患者經(jīng)伊馬替尼治療后外周血中嗜酸性粒細(xì)胞明顯下降并維持在正常水平，但患者血栓、紅色斑疹等癥狀始終未緩解，說(shuō)明高嗜酸性粒細(xì)胞可能已對(duì)浸潤(rùn)的組織產(chǎn)生了損傷。

注：a.嗜酸性粒細(xì)胞；b.原始粒細(xì)胞；c.退化嗜酸性粒細(xì)胞;d.散在嗜酸性顆粒

CML是一種較為常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，按自然進(jìn)程分慢性期、進(jìn)展期、急變期。急變期以急粒變?yōu)橹?，其次為急淋變，CML急變患者常會(huì)伴隨復(fù)雜的遺傳物質(zhì)異常，且預(yù)后更差[7-8]。臨床上以急性白血病為始發(fā)的CL較少見(jiàn)，且對(duì)該病的治療方案、預(yù)后等研究有待進(jìn)一步分析[9]。本例患者就診時(shí)脾臟明顯增大，骨髓、外周血粒系增生明顯活躍，伴原始粒細(xì)胞增多，Ph染色體陽(yáng)性，RUNX1、GATA2等基因發(fā)生不同程度突變，按診療指南符合CML急粒變?cè)\斷(以急性白血病為首發(fā))。在明確診斷后給予患者羥基脲、伊馬替尼及IA方案等治療，初期雖然原始細(xì)胞有所下降，但隨后又明顯上升，并先后出現(xiàn)心、肺、皮膚等組織浸潤(rùn)，臨床治療效果不理想，患者最終放棄治療。目前有關(guān)CML急粒變伴HES報(bào)道非常罕見(jiàn)，其相關(guān)機(jī)制還不清楚，研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多是腫瘤不常見(jiàn)的副腫瘤綜合征，融合基因及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞刺激因子(IL3、IL5等)能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖分化，誘發(fā)HES[10]。

雖然隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)技術(shù)在血液相關(guān)疾病中的不斷應(yīng)用，臨床對(duì)CML急粒變伴HES的診治取得了較大進(jìn)步，但由于其發(fā)病機(jī)制還不清楚，病情非常復(fù)雜，目前仍缺乏行之有效的治療手段。