楊世科，劉敏，陳杰，楊園園，專方政，孫文群，毛德志

(上海中冶醫(yī)院，上海 200941)

分娩疼痛對產(chǎn)婦的身心有極大影響。劇烈的分娩疼痛可加劇產(chǎn)婦情緒波動，導致過度通氣，增加耗氧量，進而導致宮縮乏力、產(chǎn)程延長、胎兒低氧血癥等不良結(jié)局，對母嬰安全極為不利[1]。分娩鎮(zhèn)痛不僅可以提高產(chǎn)婦舒適度，降低剖宮產(chǎn)率，改善新生兒結(jié)局，還可以減少產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁[2]，對確保母嬰安全具有重要意義。分娩鎮(zhèn)痛的疼痛管理目標是在盡量緩解分娩疼痛的前提下，減少或避免運動阻滯，以免影響產(chǎn)程進展進而危及胎兒安全。右美托咪定(DEX)是高選擇性的α2受體激動劑，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體產(chǎn)生相應的藥理作用，靜脈輸注具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、抗交感及維持心血管穩(wěn)定等藥理特性。右美托咪定具有較高的胎盤滯留率，不易進入胎兒循環(huán)，同時還具有劑量依賴的增加子宮收縮頻率和幅度的作用，可以促進分娩進程[3]。近年來許多研究報道了右美托咪定用于分娩鎮(zhèn)痛的效果，主要使用方法有椎管內(nèi)注射和靜脈注射，現(xiàn)就相關(guān)研究進展予以綜述。

1 椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛

局部麻醉藥(以下簡稱局麻藥)復合阿片類藥物用于硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔是現(xiàn)階段國內(nèi)外應用最廣泛的安全有效的分娩鎮(zhèn)痛方式，常用技術(shù)為連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛和腰硬聯(lián)合鎮(zhèn)痛。硬膜外鎮(zhèn)痛具有安全性高、可持續(xù)給藥等特點，而蛛網(wǎng)膜下腔注射具有起效迅速、骶尾部阻滯完善等優(yōu)點。但阿片類藥物的使用會增加產(chǎn)婦惡心嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢以及新生兒阿氏評分(Apgar)降低等不良反應[4]，這與阿片類藥物引起的μ2受體激動有關(guān)。臨床醫(yī)生一直在嘗試采用不同局麻藥佐劑減少不良反應，常用佐劑包括可樂定、新斯的明、地塞米松及右美托咪定等。右美托咪定是一種良好的局麻藥佐劑，用于硬膜外或腰硬聯(lián)合麻醉，對剖宮產(chǎn)術(shù)中母嬰均無不良影響。近年的一項薈萃分析[5]顯示，硬膜外應用右美托咪定，可延長局麻藥的鎮(zhèn)痛時間，顯著減少鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥需要量，也為右美托咪定用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛帶來了新的證據(jù)。右美托咪定主要通過阻斷脊神經(jīng)根和脊髓前、后角的上行痛覺傳導通路及抑制突觸前膜P物質(zhì)等傷害性遞質(zhì)的釋放，縮短局麻藥鎮(zhèn)痛起效時間、延長局麻藥鎮(zhèn)痛時間、增強局麻藥鎮(zhèn)痛效果，同時可促使周圍神經(jīng)細胞釋放類膽堿樣物質(zhì)，從而提高疼痛閾值；而用于蛛網(wǎng)膜下腔注射時，其作用方式更為直接，起效更為迅速，相比于硬膜外注射需要的劑量也更小，但對于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，相關(guān)研究較少；此外右美托咪定脂溶性高，易被硬膜外腔脂肪組織吸收入血，也可以使機體對疼痛刺激的興奮性降低[6]。

1.1 硬膜外注射

1.1.1 主要研究內(nèi)容

相關(guān)研究主要集中于右美托咪定作為局麻藥(最常用為羅哌卡因)佐劑的鎮(zhèn)痛效果評價。研究方法通常為與單純使用局麻藥相比或與阿片類鎮(zhèn)痛藥復合局麻藥相比，右美托咪定的用法用量為按體質(zhì)量計算的單次注射劑量(常用劑量為0.5～2 μg/kg)或不同濃度的持續(xù)輸注(常用濃度為0.25～2 μg/mL)。

1.1.2 相關(guān)研究結(jié)果

單次負荷劑量右美托咪定用于硬膜外注射的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[7]，0.125%羅哌卡因復合0.5 μg/kg右美托咪定相比于單純使用羅哌卡因，可明顯減輕產(chǎn)婦疼痛，且不增加產(chǎn)婦運動阻滯、產(chǎn)程延長以及惡心、嘔吐等不良反應。一項使用0.5，1以及2 μg/kg右美托咪定與芬太尼作為羅哌卡因佐劑的比較研究[8]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定0.5 μg/kg+0.125%羅哌卡因10 mL硬膜外負荷注射用于分娩鎮(zhèn)痛，其效果優(yōu)于右美托咪定高劑量組及對照組(芬太尼組)，可見提高右美托咪定濃度，并不能進一步改善鎮(zhèn)痛效果，而較低劑量的右美托咪定既能起到良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，同時又能最大程度降低不良反應發(fā)生率。

最新的相關(guān)研究大多采用硬膜外持續(xù)輸注的給藥方式。有研究[9]用0.1%羅哌卡因分別聯(lián)合0.25，0.5，0.75和1.0 μg/mL右美托咪定硬膜外腔持續(xù)輸注用于分娩鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0.1%羅哌卡因復合0.25，0.5，0.75 μg/mL右美托咪定均可以提供安全有效的鎮(zhèn)痛效果，而聯(lián)合1.0 μg/mL右美托咪定時，運動阻滯發(fā)生率顯著增高，所以聯(lián)合0.1%的羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛時最理想的右美托咪定濃度為0.5 μg/mL。另一篇文獻報道[10]，0.1%羅哌卡因復合0.5 μg/mL右美托咪定硬膜外分娩鎮(zhèn)痛還可以減少產(chǎn)婦發(fā)熱。楊淑萍等[11]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定2 μg/mL復合0.1%羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時鎮(zhèn)痛效果好，不良反應發(fā)生率低，對新生兒無明顯不良影響，同時可以促進催乳素分泌，使產(chǎn)后泌乳始動時間提前。Zhang等[12]報道，復合0.1%羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，0.5 μg/mL右美托咪定鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于0.5 μg/mL舒芬太尼，同時還能縮短第一產(chǎn)程時間，雖然會輕度增加產(chǎn)婦鎮(zhèn)靜水平，但不影響產(chǎn)婦及新生兒結(jié)局。沈社良和汪俊愷[13]將右美托咪定復合0.1%羅哌卡因用于妊娠高血壓產(chǎn)婦的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)1μg/mL右美托咪定相較于2 μg/mL芬太尼復合0.1%羅哌卡因，可以更好地抑制爆發(fā)痛及控制血壓，且產(chǎn)婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢及過度鎮(zhèn)靜等不良反應發(fā)生率更低。有研究報道[14]，作為0.1%羅哌卡因的佐劑，0.25 μg/mL右美托咪定復合0.25 μg/mL舒芬太尼要優(yōu)于單用0.5 μg/mL右美托咪定或0.5 μg/mL舒芬太尼。最新的一項研究發(fā)現(xiàn)復合羅哌卡因使用時，超過0.4 μg/mL的右美托咪定可能沒有額外的鎮(zhèn)痛效果[15]。此外還有一項研究[16]發(fā)現(xiàn)，0.5 μg/mL右美托咪定復合較低濃度的羅哌卡因(0.08%和0.125%)用于分娩鎮(zhèn)痛，不良反應發(fā)生率更低。

1.2 蛛網(wǎng)膜下腔注射

1.2.1 主要研究內(nèi)容

蛛網(wǎng)膜下腔注射右美托咪定用于分娩鎮(zhèn)痛多采用腰硬聯(lián)合鎮(zhèn)痛方式，劑量為5～10 μg。右美托咪定經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔給藥時，藥效更為直接，起效更迅速，相比于硬膜外注射所需要的劑量也更小。

1.2.2 相關(guān)研究結(jié)果

Ezz等[17]研究發(fā)現(xiàn)，2.5 mg布比卡因+5 μg右美托咪定用于蛛網(wǎng)膜下腔注射，可延長脊髓麻醉鎮(zhèn)痛時間，降低疼痛評分，同時縮短第二產(chǎn)程，減少器械助產(chǎn)率，且對母嬰結(jié)局無不良影響。Jain等[18]研究證實，相比于25 μg芬太尼，5 μg右美托咪定復合2.5 mg布比卡因蛛網(wǎng)膜下腔單次注射用于分娩鎮(zhèn)痛時，產(chǎn)婦疼痛緩解持續(xù)時間更長，不良反應更少，且對產(chǎn)程和新生兒結(jié)局無影響。另一項研究[19]發(fā)現(xiàn)，5 μg右美托咪定復合10 μg芬太尼蛛網(wǎng)膜下腔注射可延長分娩鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，且相比于單用10 μg右美托咪定或20 μg芬太尼，不良反應發(fā)生率更低。

1.3 臨床關(guān)注

從目前的證據(jù)來看，局麻藥復合右美托咪定用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛要優(yōu)于單純使用局麻藥，不超過0.5 μg/mL的右美托咪定復合低濃度的羅哌卡因硬膜外持續(xù)輸注可能是較安全的用藥方式，提高右美托咪定濃度對鎮(zhèn)痛效果的改善作用可能有限，反而會增加不良反應的發(fā)生率。相較于阿片類鎮(zhèn)痛藥物，右美托咪定作為局麻藥佐劑用于分娩鎮(zhèn)痛，可以減少產(chǎn)婦惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒顫等不良反應，但可能存在增加產(chǎn)婦竇性心動過緩發(fā)生率的風險。右美托咪定用于蛛網(wǎng)膜下腔注射，建議劑量不超過10 μg，且在合用阿片類鎮(zhèn)痛藥或局麻藥的情況下，應降低藥物劑量，但相關(guān)研究資料較少，臨床實施應慎重。椎管內(nèi)使用右美托咪定用于分娩鎮(zhèn)痛可能縮短產(chǎn)程是值得關(guān)注和需要進一步研究的課題，而臨床實際應用需注意其潛在的神經(jīng)毒性。雖然動物實驗研究顯示右美托咪定具有神經(jīng)保護作用，而且目前的人體研究也未發(fā)現(xiàn)短期的神經(jīng)功能損害，但其對人類神經(jīng)功能的長期影響尚不清楚[20]。

2 靜脈分娩鎮(zhèn)痛

對于需要分娩鎮(zhèn)痛的特殊產(chǎn)婦(如存在椎管內(nèi)阻滯禁忌證、凝血功能障礙、脊髓疾病等)，通常使用阿片類藥物(最常用藥物為瑞芬太尼)進行靜脈分娩鎮(zhèn)痛，但有潛在的風險，藥物劑量不足時鎮(zhèn)痛效果不佳，而劑量過大會導致呼吸抑制等嚴重不良反應。右美托咪定的獨特特性(包括清醒鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、極少抑制呼吸以及與其他鎮(zhèn)痛藥物的協(xié)同效應)，使得它在靜脈分娩鎮(zhèn)痛實施中具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛優(yōu)勢，可以顯著減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用量，改善鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應的發(fā)生率[21]。

2.1 主要研究內(nèi)容

早期使用右美托咪定靜脈分娩鎮(zhèn)痛都是從特殊產(chǎn)婦開始，而近期的研究多是探討右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛或用于改善硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果。

2.2 相關(guān)研究結(jié)果

孫藝娟等[22]給予產(chǎn)婦0.05 μg·kg-1·min-1背景劑量的瑞芬太尼復合0.5 μg·kg-1·h-1的右美托咪定持續(xù)泵注發(fā)現(xiàn)，相較于單純使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，復合使用時鎮(zhèn)痛效果更佳，且不良反應更少，說明復合靜脈使用右美托咪定可以改善單獨使用瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛的效果；在另一項瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛的研究[23]中，0.5 μg·kg-1·h-1的右美托咪定持續(xù)靜脈輸注能明顯提高中期引產(chǎn)患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，且不良反應少。此外，研究證實[24-25]，靜脈持續(xù)輸注右美托咪定可以改善硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果，減少硬膜外藥物用量，且對新生兒無不良影響，提示靜脈持續(xù)輸注右美托咪定可以用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中效果不理想者，以提高鎮(zhèn)痛效果，但存在產(chǎn)程延長的可能。同時也有研究[26]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定靜脈輸注能降低產(chǎn)婦硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時產(chǎn)婦發(fā)熱的發(fā)生率，這可能與右美托咪定具有抗炎及減少產(chǎn)婦寒顫等作用相關(guān)。

2.3 臨床關(guān)注

從目前的證據(jù)來看，單用右美托咪定靜脈輸注達不到滿意的分娩鎮(zhèn)痛效果，但可以用于改善硬膜外分娩鎮(zhèn)痛或瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛效果，減少其他鎮(zhèn)痛藥物的用量，從而減少不良反應的發(fā)生率。

3 小 結(jié)

右美托咪定已廣泛應用于臨床中，但用于分娩鎮(zhèn)痛仍缺乏大樣本、多中心隨機對照試驗，且國內(nèi)目前尚無相關(guān)指南，此外還存在增加低血壓和心動過緩發(fā)生率的風險(特別在使用較大劑量時)。然而，右美托咪定獨特的藥理特性，如較高的胎盤滯留率、促進宮縮及減少產(chǎn)婦發(fā)熱等作用，可能對分娩產(chǎn)程進展及新生兒結(jié)局帶來積極的影響，為臨床工作者研究分娩鎮(zhèn)痛提供了一個研究方向。后續(xù)的研究需要尋找更佳的用法和合適的劑量，充分發(fā)揮右美托咪定的藥理學特性，優(yōu)化分娩鎮(zhèn)痛效果，提高圍產(chǎn)期母嬰安全。