白碧慧，陳余思，宋本艷，張榆鈴，王利玲，李明鳳，孫蘭

老年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并感染可導(dǎo)致COPD病情急性加重，甚至增加呼吸衰竭、肺心病發(fā)生風(fēng)險，嚴重影響疾病預(yù)后[1-2]。目前，臨床治療COPD合并肺部感染多以吸氧、祛痰、抗感染為主，雖可一定程度減輕臨床癥狀，但住院病死率仍高達15%[3]。因此，早期有效評估COPD合并肺部感染患者預(yù)后，對指導(dǎo)臨床采取針對性干預(yù)，促進病情轉(zhuǎn)歸尤為重要。有報道顯示[4]，膜聯(lián)蛋白A1(annexin A1，ANXA1)介導(dǎo)的炎性細胞因子抑制作用，對肺損傷炎性反應(yīng)消退具有促進作用。可溶性白細胞分化抗原14(soluble leukocyte differentiation antigen 14，sCD14)可介導(dǎo)內(nèi)皮細胞和上皮細胞發(fā)生炎性反應(yīng)，與感染性疾病密切相關(guān)[5]。觸珠蛋白(haptoglobin，HPT)為α2球蛋白，臨床上多用于鑒定組織損傷、急慢性感染等多種疾病[6]。但ANXA1、sCD14、HPT在老年COPD合并肺部感染中研究報道較少，三者是否有助于疾病預(yù)后評估仍有待臨床研究。鑒于此，本研究嘗試分析老年COPD合并肺部感染患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平變化及對預(yù)后的預(yù)測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年10月四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科診治老年COPD合并肺部感染患者120例，隨訪30 d根據(jù)患者預(yù)后分為生存組(n=105)與死亡組(n=15)。2組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、COPD家族史、吸煙史、飲酒史、合并高血壓、冠心病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而年齡、COPD分級、病程、合并糖尿病、肺功能指標比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫審字2018009)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 生存組及死亡組患者臨床資料比較 [例

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合“慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)”診斷標準[7]；符合“肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識(2017年版)”中肺部感染診斷標準[8]；年齡≥60歲；臨床資料完整；入院前2周內(nèi)未應(yīng)用免疫抑制劑。(2)排除標準：精神性疾病；既往肺移植術(shù)、肺切除術(shù)等手術(shù)史者；合并氣胸、活動期肺結(jié)核、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾?。蛔陨砻庖咝约膊。话橛衅渌腥拘约膊?；合并嚴重心、肝、腎功能不全；住院期間由于其他原因死亡者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清ANXA1、sCD14、HPT檢測：患者入院時采集空腹肘靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min，采用3-18型德國sigma高速離心機離心取上層血清，置于-80℃環(huán)境下保存、待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sCD14水平，試劑盒購自無錫云萃生物科技有限公司；雙抗體夾心法檢測血清ANXA1水平，試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司；免疫散射速率比濁法測定HPT水平，試劑盒購自上海富雨生物科技有限公司。

1.3.2 肺功能檢測：囑患者安靜休息10 min，采用濟南來寶醫(yī)療器械有限公司的肺功能檢測儀，記錄患者第1秒用力呼氣量占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)，第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清ANXA1、sCD14、HPT水平比較 死亡組患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平均高于生存組(P<0.01)，見表2。

表2 生存組及死亡組患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比較

2.2 不同COPD分級患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比較 血清ANXA1、sCD14、HPT水平比較，COPD分級Ⅲ級>Ⅱ級 >Ⅰ級(P均<0.01)，見表3。

表3 不同COPD分級患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平比較

2.3 血清ANXA1、sCD14、HPT水平與COPD分級、肺功能相關(guān)性 老年COPD合并肺部感染患者血清ANXA1、sCD14、HPT水平與COPD分級呈正相關(guān)，與肺功能指標FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關(guān)(P<0.01)，見表4。

表4 血清ANXA1、sCD14、HPT水平與COPD分級、FEV1%pred、FEV1/FVC的相關(guān)性 (r/P)

2.4 老年COPD合并肺部感染危險因素的COX回歸分析 將年齡、病程、COPD分級、合并糖尿病、FEV1%pred、FEV1/FVC等其他因素調(diào)整后，血清ANXA1、sCD14、HPT水平升高是老年COPD合并肺部感染死亡的危險因素(P<0.01)，見表5。

表5 老年COPD合并肺部感染危險因素COX回歸分析

2.5 血清ANXA1、sCD14、HPT預(yù)測老年COPD合并肺部感染預(yù)后價值 以死亡組作為陽性樣本，生存組作為陰性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清ANXA1、sCD14、HPT預(yù)測COPD合并肺部感染患者預(yù)后的AUC分別為0.785、0.673、0.737，三者聯(lián)合預(yù)測預(yù)后的AUC為0.874，優(yōu)于各指標單獨預(yù)測價值(Z/P=3.486/0.001、2.009/0.045、3.723/<0.001)，見表6、圖1。

圖1 血清ANXA1、sCD14、HPT對老年COPD合并肺部感染預(yù)后的預(yù)測價值

表6 血清ANXA1、sCD14、HPT對老年COPD合并肺部感染預(yù)后的預(yù)測價值

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有較長臨床病程，以持續(xù)氣流受限為病理特點，已成為嚴重影響人類健康的一類慢性疾病。研究指出，全球>40歲人群COPD發(fā)病率為9%～10%，具有較高致殘率、病死率，位居全球死因第4位[9]。肺部感染為COPD常見并發(fā)癥之一，病情遷延難愈，可導(dǎo)致呼吸衰竭，嚴重時直接威脅生命[10]。因此，盡早評估COPD合并肺部感染預(yù)后，并早期實施針對性干預(yù)措施仍為臨床研究重點內(nèi)容。

ANXA1為近年來新發(fā)現(xiàn)的抗炎蛋白，含有13個外顯子與12個內(nèi)含子，是鈣離子依賴磷脂結(jié)合蛋白家族中成員，可調(diào)節(jié)炎性代謝產(chǎn)物及單核細胞黏附過程，具有抗炎作用[11]。本研究數(shù)據(jù)顯示，死亡組患者血清ANXA1水平高于生存組，提示血清ANXA1水平與COPD合并肺部感染預(yù)后有關(guān)。分析血清ANXA1水平升高原因，COPD患者合并肺部感染時，肺部組織結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，引起通氣功能障礙，肺部血流明顯受阻，肺動脈阻力增加，同時機體炎性反應(yīng)加重，大量分泌ANXA1進行應(yīng)激性調(diào)節(jié)、抵御感染，導(dǎo)致外周血中ANXA1水平升高[12]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，血清ANXA1水平與COPD分級呈正相關(guān)，與肺功能指標FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關(guān)，可認為COPD分級程度越嚴重，血清ANXA1水平越高，肺功能情況越差。劉德義等[13]研究提出，Ⅲ+Ⅳ級COPD分級并發(fā)感染患者血清ANXA1水平高于Ⅰ+Ⅱ級，與本研究結(jié)果一致。且本研究在此基礎(chǔ)上證實血清ANXA1升高是老年COPD合并肺部感染死亡的危險因素，為臨床防治提供有效信息。

sCD14是急性期蛋白，主要由激活的單核細胞/巨噬細胞和肝細胞釋放，可調(diào)節(jié)T淋巴細胞的活化和功能，有研究表明，sCD14參與支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病機制，但與老年COPD合并肺部感染之間關(guān)系還需進一步研究證實[14-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者血清sCD14水平較生存組高，推測其原因，sCD14參與氣道炎性細胞活化及炎性介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在慢性氣道炎性反應(yīng)及急性炎性反應(yīng)刺激下，血清sCD14表達水平發(fā)生明顯變化。全錦花等[17]研究指出，血清sCD14在老年急性感染疾病中呈高表達，與本研究結(jié)果一致，同時還提出血清sCD14在病情評估方面具有較高應(yīng)用價值。本研究數(shù)據(jù)還顯示，血清sCD14水平與COPD分級呈正相關(guān)，與肺功能指標FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關(guān)，說明血清sCD14水平可在某種程度上反映老年COPD合并肺部感染患者病情。且經(jīng)COX回歸分析顯示，血清sCD14與老年COPD合并肺部感染死亡風(fēng)險顯著相關(guān)，為臨床實施相關(guān)干預(yù)改善疾病預(yù)后提供有效參考依據(jù)。

HPT是一種新型感染相關(guān)疾病蛋白質(zhì)，廣泛存在于人類血清中，主要由肝臟合成和降解，具有免疫調(diào)節(jié)作用，在感染、炎性反應(yīng)、創(chuàng)傷等病理狀態(tài)下呈高表達，常用于感染、貧血等疾病診斷[18-20]。本研究中老年COPD合并肺部感染患者體內(nèi)HPT呈升高趨勢，死亡組患者表達水平高于生存組。原因在于，肺部感染可促進體內(nèi)炎性因子產(chǎn)生，而炎性因子通過機體生化反應(yīng)促進HPT等反應(yīng)蛋白水平升高，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[21-22]；此外，HPT還可調(diào)節(jié)脂蛋白結(jié)構(gòu)功能，抑制高密度脂蛋白對膽固醇轉(zhuǎn)運能力，造成脂質(zhì)代謝功能紊亂，導(dǎo)致患者病情加重[23]。在相關(guān)性分析中，血清HPT水平與COPD分級呈正相關(guān)，與肺功能指標FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關(guān)，且是老年COPD合并肺部感染患者死亡的危險因素，進一步表明了HPT水平與患者病情進展、預(yù)后具有明顯相關(guān)性。因此，可用血清HPT水平對老年COPD合并肺部感染預(yù)后做出預(yù)測。

此外，本研究繪制ROC曲線顯示，血清ANXA1、sCD14、HPT均對老年COPD合并肺部感染死亡具有一定預(yù)測價值，但仍有較大提升空間。進一步探究三者聯(lián)合預(yù)測價值發(fā)現(xiàn)，血清ANXA1、sCD14、HPT聯(lián)合預(yù)測價值明顯高于各指標單獨預(yù)測，為臨床提供新方向、新思路。

綜上，血清ANXA1、sCD14、HPT聯(lián)合檢測有望成為老年COPD合并肺部感染預(yù)后預(yù)測的標志物應(yīng)用于臨床，這對指導(dǎo)老年COPD合并肺部感染患者的臨床管理具有重要意義，但還需增加樣本量進行深入研究，以便為臨床提供可靠參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

白碧慧：設(shè)計研究方案，實施研究過程，進行統(tǒng)計學(xué)分析，論文撰寫；陳余思：提出研究方向，研究思路，研究選題，論文審核；宋本艷：設(shè)計研究方案，分析試驗數(shù)據(jù)，論文修改；張榆鈴：進行文獻調(diào)研與整理，論文修改；王利玲：進行文獻調(diào)研與整理；李明鳳：參與統(tǒng)計學(xué)分析；孫蘭：病例資料收集整理