黃小倩 郭 勃 鐘紅衛(wèi) 古遠云 陳 輝

1西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川瀘州 646000

2四川綠葉制藥股份有限公司，成都 610000

3西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院老年病科，四川瀘州 646000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和進行性氣流受限為特征、可預(yù)防和治療的疾病。全球疾病負擔(dān)研究統(tǒng)計[1]顯示，全球成年人中約有1.7億COPD患者。流行病學(xué)調(diào)查[2-3]顯示，由于我國有近1億COPD患者持續(xù)暴露于COPD危險因素和日趨明顯的人口老齡化，將使COPD疾病負擔(dān)不斷增加。目前中醫(yī)藥從多角度、多靶點治療COPD已取得顯著療效，本研究觀察了中藥制劑參蛤益肺膠囊對COPD穩(wěn)定期患者臨床療效及轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、Smad2、Smad3水平的影響，旨在闡述其干預(yù)氣道重塑的作用機理，以期為進一步臨床開發(fā)應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2020年8月就診于本院的COPD穩(wěn)定期患者120例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為2組，每組60例。觀察組，其中男性49例，女性11例；年齡(71.22±9.82)歲；病程(12.28±11.18)年；治療方案，B類19例，C類23例，D類18例。對照組，其中男性47例，女性13例；年齡(69.07±9.99)歲；病程(12.80±10.13)年；治療方案，B類14例，C類29例，D類17例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要臨床癥狀為呼吸困難(進行性加重或持續(xù)存在)、慢性咳嗽(間歇性或干咳、復(fù)發(fā)性喘息)、慢性咳痰(任何形式的慢性咳痰)；存在危險因素，如先天性因素、吸煙、油煙或燃料產(chǎn)生的煙塵、職業(yè)粉塵、大氣污染等；肺功能檢測，使用支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<0.7。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺脹診療指南》[5]及《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南(2011版)》[6]中肺腎氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥為喘息、氣短，乏力、自汗，易感冒、惡風(fēng)惡寒；次癥為腰膝疼痛酸軟，耳鳴、頭昏或顏面浮腫，小便頻、夜尿多、甚至咳而遺尿；舌淡苔白、脈沉細或細弱。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD穩(wěn)定期西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合肺脹肺腎氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；患者自愿參加研究，簽署知情同意書；近1個月內(nèi)無急性加重，病情尚穩(wěn)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所用藥物過敏或不能耐受者；同時參與其他任何1項臨床試驗者；依從性差，不能配合完成研究者；合并嚴(yán)重心肺疾患、肝腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者。

1.4 治療方法

對照組患者根據(jù)COPD 2019 GOLD指南[7]采用常規(guī)西醫(yī)治療：B類患者予以噻托溴銨吸入粉霧劑(南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110)吸入，18 ug/次，1次/d；C類患者予以布地奈德福莫特羅粉吸入劑(瑞典阿斯利康制藥有限公司AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140459)吸入，1吸/次，2次/d；D類患者予以布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑吸入。

觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上予以參蛤益肺膠囊(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，川藥制字Z20080756)口服，0.33 g/粒，4粒/次，3次/d。2組患者療程均為3個月。

1.5 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前后血清TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平。

比較2組患者臨床療效，證候積分下降率=[(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分]×100%。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]擬定：臨床控制 咳、痰、喘等主要癥狀消失，證候積分下降率≥95%；顯效 咳、痰、喘等主要癥狀明顯緩解，證候積分下降率≥70%；有效 咳、痰、喘等主要癥狀輕度緩解，證候積分下降率≥30%；無效 咳、痰、喘等主要癥狀無緩解，證候積分下降率<30%。臨床治療總有效率=[(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

比較2組患者治療前后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%預(yù)計值)。

比較2組患者治療后6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率，6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率=(隨訪6個月內(nèi)出現(xiàn)COPD急性加重再入院例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平比較

治療前，2組患者TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平均較治療前明顯降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平比較

2.2 臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床治療總有效率為96.7%，顯著高于對照組的85.0%(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較(n=60，例，%)

2.3 FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC水平比較

治療前，2組患者FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC均明顯提高，且觀察組FEV1%預(yù)計值顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC水平比較

2.4 6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率比較

治療后隨訪，觀察組患者6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率為81.7%(49/60)，顯著低于對照組的95.0%(57/60)(P<0.05)。

3 討論

COPD以慢性氣道炎癥、氣道黏膜分泌異常、氣道結(jié)構(gòu)損傷與重塑、肺血管內(nèi)皮改變?yōu)橹饕±碜兓痆9]。氣道慢性炎癥與氣道重塑反復(fù)發(fā)生并不斷進展的損傷-修復(fù)過程是導(dǎo)致COPD患者持續(xù)氣流受限的主要原因之一。COPD以慢性咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣促為主要表現(xiàn)，隨著病情加重，肺功能進行性下降，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭。目前西醫(yī)對COPD的治療藥物主要有支氣管舒張劑(如β受體激動劑、茶堿類、抗膽堿能藥物)、抗生素、糖皮質(zhì)激素等，以達到抗感染、止咳化痰、解痙平喘的目的。西醫(yī)治療雖能在一定程度上減輕癥狀，控制病情，但不能從根本改變COPD的病理狀態(tài)，遠期療效欠佳，易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，存在一定局限性[10]。

TGF-β1是氣道重塑過程中一種關(guān)鍵的纖維化介質(zhì)，在細胞生長、分化、免疫調(diào)節(jié)和損傷修復(fù)中起著重要作用[11]。TGF-β1可促進成纖維細胞增殖，增加膠原分泌，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑；作為促炎因子，引起氣道平滑肌增生肥大，氣道壁增厚，最終導(dǎo)致氣道重塑[12]。Smad蛋白是激活TGF-β1并將其信號傳遞至細胞核的重要信號轉(zhuǎn)錄物，通過介導(dǎo)TGF-β1調(diào)控細胞外基質(zhì)的合成和降解，影響支氣管上皮細胞及平滑肌細胞的增殖，其中Smad2、Smad3調(diào)節(jié)TGF-β信號通路并參與COPD的氣道重塑過程[13]。bFGF是一種多肽分子，通過促進肥大細胞增殖而參與氣道重塑[14]。研究[15]表明，在COPD發(fā)病機制中，bFGF參與炎性反應(yīng)引起氣道黏膜炎性反應(yīng)加重，黏膜下膠原沉積，平滑肌細胞增生肥大，導(dǎo)致氣道重塑。

COPD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，主因六淫邪氣侵襲、情志不調(diào)、飲食不當(dāng)所致。系因正氣受損，臟腑受邪，引起臟腑氣血功能紊亂，具有本虛標(biāo)實的病理屬性。本虛是指肺、脾、腎三臟虛損，標(biāo)實是指痰濁、血瘀，治療宜以補益為主，兼用祛痰活血之法。肺玄府這一概念最早由王明杰教授在《玄府學(xué)說》[16]中提出，它是絡(luò)脈網(wǎng)狀通路的門戶，二者遍及肺系、皮膚，玄府-絡(luò)脈微觀結(jié)構(gòu)協(xié)同完善肺玄府的組成。肺血氣屏障的結(jié)構(gòu)、分布與玄府相似，并且與氣血互滲的認識上相吻合，肺玄府作為一種遍及肺系的微觀結(jié)構(gòu)，是構(gòu)成肺系外及皮毛、內(nèi)入肺臟的微觀通路，協(xié)調(diào)完善主衛(wèi)外、主氣、朝百脈等生理功能。肺、脾、腎三臟虛損，痰濕內(nèi)蘊，肺絡(luò)瘀滯、玄府郁閉為COPD的主要病理基礎(chǔ)，治療宜從“氣、血、痰”三方面論治。

參蛤益肺膠囊源于明代《普濟方》的參蛤散，它是基于開郁通玄的玄府理論[16]，依據(jù)益氣、活血、化痰治法配伍而成，具有補肺益腎、化瘀祛痰、納氣平喘之功[17]。方中以紅參、蛤蚧為君，可益精補肺、納氣平喘。川貝母、甘草可清熱化痰止咳；三七活血祛瘀。風(fēng)藥地龍、川芎開通道路，引領(lǐng)補益、化痰、祛瘀之品運行布散，使肺玄府通透開闔，氣血得以順暢，以達“通玄補虛、通玄化痰、通玄祛瘀”之功[18]。郁閉的肺玄府開通，病理產(chǎn)物痰、瘀得以清除，則肺脹得解。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在改善氣道重塑指標(biāo)(即TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF)、提高臨床療效及肺功能等方面均優(yōu)于對照組，在減少6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率方面亦明顯優(yōu)于對照組。結(jié)果表明參蛤益肺膠囊能顯著提高COPD患者臨床療效，有效控制病情，改善肺功能，減少6個月內(nèi)COPD急性加重再入院次數(shù)；參蛤益肺膠囊可能是通過下調(diào)血清TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF的表達，干預(yù)COPD氣道重塑作用機制，從而減輕氣道重塑程度，延緩病情進展。

綜上所述，參蛤益肺膠囊通過降低COPD穩(wěn)定期患者血清TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平，可明顯減輕患者臨床癥狀、改善肺功能、降低6個月內(nèi)COPD急性加重再入院率，臨床療效顯著，建議可在臨床推廣并進一步開發(fā)使用。