李艾英，楊偉，黃輝，王文朱

（徐州市賈汪人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇徐州221011）

肺癌發(fā)生與慢性肺部疾病、環(huán)境因素、家族遺傳和吸煙等密切相關(guān)，在臨床中具有患病率高、發(fā)病隱匿、病死率高等特點(diǎn)[1]。早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后，對(duì)于臨床治療方案的制定具有至關(guān)重要的作用。因肺癌患者的自身凝血機(jī)制變化和腫瘤侵襲影響，會(huì)引起一定程度上纖溶和凝血系統(tǒng)異常，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，易形成血栓。纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是反映機(jī)體纖溶、凝血變化的敏感指標(biāo)，其水平變化對(duì)腫瘤患者的凝血狀態(tài)觀察和判斷預(yù)后的價(jià)值受到臨床重視[2]。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）能反映機(jī)體內(nèi)炎癥性細(xì)胞激活程度，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）可反映機(jī)體內(nèi)免疫反映激活程度，兩者水平增高與結(jié)直腸癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤的轉(zhuǎn)移、分期、病理分期、肌層浸潤(rùn)程度和預(yù)后密切相關(guān)[3-4]。本研究旨在分析FDP、NLR和MLR與肺癌預(yù)后的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床制定針對(duì)性治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年1月至2020年11月本院收治的80例晚期肺癌患者作為研究組，根據(jù)患者預(yù)后結(jié)局分為生存組（n=55）與死亡組（n=25），另選取同期80例健康體檢者作為對(duì)照組。研究組男32例，女48例；年齡50～77歲，平均年齡（63.48±6.12）歲；TNM分期：IIIB期38例，Ⅳ期42例。對(duì)照組男34例，女46例；年齡48～78歲，平均年齡（63.53±6.06）歲。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)MRI或CT檢查確診，對(duì)照組為健康體檢者；凝血功能正常；均自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前1個(gè)月內(nèi)使用抗血小板聚集或抗凝劑治療；肝、腎等重要臟器功能不全；合并急性心肌梗死、腦血管疾病等重大疾?。谎合到y(tǒng)疾病。

1.2 方法采集所有受檢者5 mL空腹肘靜脈血，3 000 r/min離心10 min，取上清液。使用sysmes CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑測(cè)定FDP（免疫比濁法），正常參考值：FDP＜5 mg/mL；使用sysmes XN-1000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，計(jì)算NLR、MLR。計(jì)算公式：NLR=N/L；MLR=M/L。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組FDP、NLR和MLR水平差異；②比較不同預(yù)后肺癌患者FDP、NLR和MLR水平；③繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析FDP、NLR和MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Medcalc軟件對(duì)數(shù)據(jù)行ROC曲線分析，ΑUC越接近1，說(shuō)明診斷效果越好，ΑUC＜0.5提示無(wú)診斷價(jià)值，0.5～0.6提示準(zhǔn)確性較低；0.7～0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性；＞0.9提示準(zhǔn)確性較高，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組FDP、NLR和MLR比較研究組FDP、NLR和MLR水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 1 Comparison of FDP,NLR and MLR between the two groups(±s)

表1 兩組FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 1 Comparison of FDP,NLR and MLR between the two groups(±s)

注：FDP，纖維蛋白降解產(chǎn)物；NLR，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；MLR，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)80 80 FDP（mg/mL）3.72±0.87 8.19±2.27 16.446 0.000 NLR 2.86±0.45 3.43±0.50 7.579 0.000 MLR 0.19±0.06 0.39±0.10 15.339 0.000

2.2 不同預(yù)后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較死亡組FDP、NLR和MLR水平均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 2 Comparison of FDP,NLR and MLR in advanced lung cancer patients with different prognosis(±s)

表2 不同預(yù)后肺癌患者FDP、NLR和MLR比較（±s）Table 2 Comparison of FDP,NLR and MLR in advanced lung cancer patients with different prognosis(±s)

注：FDP，纖維蛋白降解產(chǎn)物；NLR，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；MLR，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

組別生存組死亡組t值P值例數(shù)55 25 FDP（mg/mL）7.41±1.42 8.54±1.79 4.424 0.000 NLR 3.01±0.53 3.62±0.61 6.752 0.000 MLR 0.26±0.08 0.45±0.14 10.539 0.000

2.3 FDP、NLR和MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的價(jià)值FDP、NLR和MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的ΑUC分別為0.581、0.785、0.538，見(jiàn)表3和圖1。

圖1 FDP、NLR和MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的價(jià)值Figure 1 The value of FDP、NLR and MLR in predicting the prognosis of advanced lung cancer

表3 FDP、NLR和MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的價(jià)值分析Table 3Αnalysis of the prognostic value of FDP,NLR and MLR in predicting advanced lung cancer

3 討論

肺癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床發(fā)病率與轉(zhuǎn)移率高，尤其是晚期肺癌患者在實(shí)施放化療等措施治療后，臨床預(yù)后的惡化程度仍處于較高水平?；颊叩哪[瘤細(xì)胞能通過(guò)表達(dá)凝血蛋白、分泌炎性細(xì)胞因子、與機(jī)體細(xì)胞的直接粘附等途徑影響機(jī)體凝血系統(tǒng)，機(jī)體通常處于易栓狀態(tài)[6]。FDP是在纖溶酶作用下，機(jī)體血液循環(huán)中纖維蛋白（原）可降解產(chǎn)生不同分子量的X、Y、D、E及其他碎片，其水平升高提示機(jī)體纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活，可作為血栓形成、纖維蛋白溶解、血管內(nèi)凝血的標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，研究組FDP、NLR和MLR水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）；死亡組FDP、NLR和MLR水平均高于生存組（P＜0.05）；FDP測(cè)肺癌預(yù)后的ΑUC為0.581，特異度和敏感度分別為26.21%、92.15%，提示FDP水平高低與肺癌發(fā)生、預(yù)后密切相關(guān)。肺癌患者的腫瘤細(xì)胞會(huì)與血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，促使血小板釋放細(xì)胞因子活化，并能促進(jìn)肝細(xì)胞大量合成、釋放FIB，同時(shí)腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成破壞，產(chǎn)生大量組織因子，經(jīng)外源性途徑激活凝血系統(tǒng)，進(jìn)一步增高腫瘤細(xì)胞機(jī)體內(nèi)FIB含量，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分解纖維蛋白溶解酶，進(jìn)一步激活纖溶系統(tǒng)，進(jìn)而使FDP水平升高。

中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與肺癌的發(fā)生及進(jìn)展存在一定關(guān)系。中性粒細(xì)胞具有吞噬、趨化和殺菌作用，能釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、環(huán)氧化酶-1、前列腺素E2等細(xì)胞因子，對(duì)炎癥細(xì)胞的激活、募集造成影響，進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境，同時(shí)可對(duì)腫瘤壞死因子-α生成發(fā)揮作用，釋放彈性蛋白酶，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1和血管形成因子等，促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成[7]。另外，中性粒細(xì)胞活化過(guò)程中會(huì)大量產(chǎn)生氧自由基、蛋白水解酶、抗凋亡因子等，引起周圍組織氧化損傷、DNΑ基因片段突變、微環(huán)境改變等，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化。單核細(xì)胞在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，其能在細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)趨化因子的招募下可達(dá)到腫瘤組織，活躍在腫瘤組織周圍分泌腫瘤趨化轉(zhuǎn)因子并可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TΑM），起到免疫抑制作用[8]。另外，TΑM可產(chǎn)生抗凋亡因子、IL-1、VEGF等細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管生成，進(jìn)一步加快腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞能拮抗腫瘤細(xì)胞生成，促使其凋亡，其介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)可拮抗腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，同時(shí)能特異性的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，釋放大量細(xì)胞因子，在抗腫瘤免疫中起重要作用[9]。NLR值可反映炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞和炎癥激活因子中性粒細(xì)胞的平衡狀態(tài)，而MLR值反映炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞和炎癥激活因子單核細(xì)胞的平衡狀態(tài)，一旦兩者升高，提示機(jī)體免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)平衡被打破，削弱抑制腫瘤作用，促腫瘤生長(zhǎng)作用增強(qiáng)，可能會(huì)引起患者預(yù)后不良[10]。本研究結(jié)果顯示，NLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的ΑUC為0.785，特異度和敏感度分別為26.21%、92.15%；MLR預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的ΑUC為0.538，特異度和敏感度分別為80.21%、31.32%，提示NLR和MLR均為診斷肺癌的有效手段，能預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后。NLR值增高也反映了淋巴細(xì)胞的相對(duì)耗盡，降低免疫細(xì)胞的溶解活性，減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)肺泡上皮病變細(xì)胞的成熟能力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，同時(shí)，會(huì)提高機(jī)體炎癥反應(yīng)的激活程度，對(duì)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境造成影響，促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)深度的進(jìn)展，進(jìn)而影響患者的生存預(yù)后。MLR值增高提示機(jī)體存在單核細(xì)胞增多、外周血淋巴細(xì)胞減少，抑制淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但不會(huì)影響其誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的作用，形成適合癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖的環(huán)境，影響患者預(yù)后。

綜上所述，肺癌患者體內(nèi)FDP、NLR和MLR水平明顯升高，升高幅度與患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為治療肺癌的重要靶點(diǎn)。