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        一鍋法制備(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮

        2021-12-20 11:51:02吳學(xué)平丁同俊
        化工時(shí)刊 2021年7期
        關(guān)鍵詞:氯苯氧基達(dá)格

        吳學(xué)平 丁同俊 海 威

        (南京奇可藥業(yè)有限公司,江蘇 南京 211800)

        達(dá)格列凈(Dapagliflozin)又名達(dá)格列嗪,化學(xué)名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4氯苯基]-6-6羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇,分子式:C21H25ClO6;CAS登記號(hào):461432-26-8,它是首個(gè)獲批的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑,為2014年1月8日美國(guó)FDA批準(zhǔn)由百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的降糖藥,用于2型糖尿病的治療,商品名為Farxiga。

        查閱文獻(xiàn)可知[1-7],達(dá)格列凈傳統(tǒng)的合成方法往往通過(guò)重要中間體即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為初始原料,經(jīng)還原,偶聯(lián),還原以及脫保護(hù)得到,主要合成路線如下所示:

        由此可知,(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)是合成達(dá)格列凈的重要中間體,1的合成路線已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[8-10],一般通過(guò)5-溴-2-氯苯甲酸為原料,與草酰氯發(fā)生氯代反應(yīng)得到5-溴-2-氯苯甲酰氯(2)。2發(fā)生傅克?;玫街虚g體1,主要合成路徑如下圖所示:

        上述路線中,5-溴-2氯苯甲酰氯的制備過(guò)程中往往需要加入過(guò)量的草酰氯或其他如氯化亞砜等氯代試劑反應(yīng)才可得到,繼而在過(guò)量的Lewis酸的作用下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)得到中間體1。雖說(shuō)這些方法,滿(mǎn)足當(dāng)前的合成需求。但不可避免的是,這些方法仍存在不足,如反應(yīng)過(guò)程中氯代試劑和以三氯化鋁為代表的Lewis酸的使用是大大過(guò)量的,后處理過(guò)程繁雜,易產(chǎn)生大量的酸氣和廢水,存在環(huán)境污染問(wèn)題和操作安全問(wèn)題,仍存在改進(jìn)的地方。本文針對(duì)上述路線中所存在的不足之處,對(duì)其工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 試劑與儀器

        儀器:Bruker Avance III 400 MHz NMR with Autosampler(四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo),美國(guó)布魯克有限公司)、IKA(艾卡)磁力攪拌器RCT基本型RCT basic IKAMAG磁力攪拌器(德國(guó)艾卡集團(tuán))、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(瑞士布奇公司)。

        試劑:5-溴-2-氯苯甲酸、赤磷、溴化鈉、無(wú)水碳酸鈉粉末、苯乙醚、叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀、過(guò)氧化氫、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸鐵(上海阿拉丁生化科技股份有限公司);氨水、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基已酰胺、四氫呋喃、二氯乙烷、無(wú)水乙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)(以上試劑均為AR)。

        1.2 合成方法

        優(yōu)化后的合成工藝路線如下圖所示:

        1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

        1.3.1 催化劑α-Fe2O3的制備[11]

        催化劑α-Fe2O3是通過(guò)在微混合器中將鐵(Ⅲ)前體與堿性溶液的共沉淀制備而得到。通過(guò)將硫酸鐵(Ⅲ)與氨水同時(shí)引入微混合器中,離心后,將紅棕色沉淀物用水和乙醇進(jìn)行洗滌,隨后將獲得的顆粒在40 ℃真空狀態(tài)下干燥過(guò)夜,最后,將得到的紅棕色沉淀物在500 ℃下煅燒3 h后成功制備催化劑α-Fe2O3。

        1.3.2 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的合成

        于反應(yīng)管中加入1,4-二氧六環(huán)20 mL,5-溴-2-氯苯甲酸(2.35 g),紅磷(123.89 mg),溴化鈉(51.44 mg),無(wú)水碳酸鈉粉末(105.99 mg),α-Fe2O3(128.00 mg),過(guò)硫酸鉀(5.40 g)和4A型分子篩(2.00 g),在40 ℃下攪拌均勻后,以每分鐘0.184 mL 逐滴加入苯乙醚(1.83 g)后,在40 ℃下反應(yīng)4 h,淬滅、分層、干燥濃縮后通過(guò)無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到白色粉末狀固體,即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(3.04 g,收率為90%,HPLC監(jiān)測(cè)的純度為98.6%。

        (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為白色固體,純度為98.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77~7.73 (m, 2H), 7.70~7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09~7.05 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.65, 163.95, 140.97, 134.49, 132.69, 132.19, 131.53, 129.32, 128.49, 120.81, 115.27, 64.29, 14.90,分別如圖1(A)、(B)所示。HRMS (ESI) Calcd for C15H12BrClO2[M+H]+: 338.978 2; found: 338.978 0。

        圖1 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)核磁共振氫譜(A)和碳譜(B)Fig. 1 (5-Bromo-2-chlorophenyl)(4-ethoxyphenyl)methanone (1) Proton nuclear magnetic resonance spectrum(A) and carbon spectrum(B)

        2 結(jié)果與討論

        2.1 溶劑的篩選

        針對(duì)該合成路線,對(duì)不同溶劑進(jìn)行篩選,當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑時(shí),能以90%的收率得到(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮;當(dāng)用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃和二氯乙烷等代替1,4二氧六環(huán)作為溶劑時(shí),(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率上有明顯的降低,同時(shí)純度也有所降低(表1)。

        表1 溶劑的篩選Tab. 1 Screening of solvents

        2.2 氧化劑的篩選

        在篩選出最優(yōu)溶劑的基礎(chǔ)上,對(duì)不同的氧化劑進(jìn)行了篩選,以叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化氫代替過(guò)硫酸鉀為氧化劑時(shí),(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率有所降低(表-2)。

        表2 氧化劑的篩選Tab. 2 Screening of oxidants

        2.3 反應(yīng)溫度及時(shí)長(zhǎng)的篩選

        除了對(duì)溶劑和氧化劑的篩選之外,對(duì)溫度及反應(yīng)時(shí)間也進(jìn)行了篩選,無(wú)論是降低溫度延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間還是升高溫度減少反應(yīng)時(shí)間,(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率明顯降低(表3)。

        表3 反應(yīng)溫度和時(shí)長(zhǎng)的篩選Tab. 3 Screening of reaction temperature and duration

        2.4 α-Fe2O3納米粒子的表征

        通過(guò)α-Fe2O3納米粒子催化的XRD圖譜證明其晶型衍射為alpha(圖2),通過(guò)α-Fe2O3納米粒子的電鏡掃描圖,證明該α-Fe2O3納米粒子的粒徑相對(duì)均一(圖3)。

        圖2 α-Fe2O3納米粒子的XRD圖譜Fig. 2 XRD pattern of α-Fe2O3 nanoparticles

        圖3 α-Fe2O3納米粒子的TEM圖譜Fig. 3 TEM spectrum of α-Fe2O3 nanoparticles

        2.5 反應(yīng)機(jī)理

        提出一種可能的反應(yīng)機(jī)理,溴化鈉在氧化劑的作用下生成溴單質(zhì),溴與紅磷發(fā)生反應(yīng)生成三溴化磷,三溴化磷與5-溴-2-氯苯甲酸反應(yīng)生成5-溴-2-氯苯甲酰溴,在自制的催化劑納米α-Fe2O3的作用下發(fā)生發(fā)生傅克?;磻?yīng)的到目標(biāo)產(chǎn)物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮,并生成溴化氫,溴化氫與無(wú)水碳酸鈉反應(yīng)得到溴化鈉,實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的循環(huán),如圖4所示。

        圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 4 Possible reaction mechanism

        3 結(jié)論

        以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚為起始原料,一鍋法合成達(dá)格列凈中間體(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮,收率為90%。相比較于傳統(tǒng)的合成工藝中存在的操作繁雜,毒性大和存在環(huán)境污染問(wèn)題,該工藝進(jìn)行了優(yōu)化,簡(jiǎn)化了操作,提高了產(chǎn)品收率和純度,同時(shí)該工藝避免了一些危險(xiǎn)化學(xué)品的使用,操作安全,降低了工藝成本,且減少了對(duì)環(huán)境的污染,具有潛在的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

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