韓 蓓, 韓俊嶺, 曹靖昊, 于 洋, 龔 琴

(1.江蘇省揚(yáng)州友好醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 江蘇省泰州市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 江蘇 泰州, 225300;3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453000; 4. 江蘇省泰州市人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科, 江蘇 泰州, 225300)

腎性貧血是終末期腎病(ESRD)患者最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生于超過90%的透析患者中，嚴(yán)重影響維持性血液透析(MHD)患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后[1]。鐵缺乏和促紅細(xì)胞生成素缺乏一般被認(rèn)為是ESRD患者發(fā)生貧血的主要原因，亦是有效的治療靶點(diǎn)[2]。然而越來越多的橫斷面研究[3-4]表明，礦物質(zhì)代謝紊亂相關(guān)指標(biāo)與貧血之間可能存在聯(lián)系。成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)是正常生理過程中最重要的磷脂激素之一，主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，也可由骨髓分泌[5]。在腎臟中，F(xiàn)GF23主要通過結(jié)合FGF23受體(FGFR)-αKlotho共受體抑制腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-Ⅱa(NaPi-Ⅱa)和鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-Ⅱc(NaPi-Ⅱc)，抑制磷酸鹽重吸收，刺激尿磷酸鹽排泄，調(diào)節(jié)1, 25-二羥基維生素D的產(chǎn)生和降解[6]。晚期慢性腎臟病(CKD)患者中，磷的蓄積可導(dǎo)致血清FGF23水平不斷升高。相關(guān)研究[7]發(fā)現(xiàn), FGF23、炎癥、鐵代謝和紅細(xì)胞生成之間存在著意想不到的相互作用。本研究探討了全段FGF23(iFGF23)與MHD患者腎性貧血的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2020年9月—2021年3月在揚(yáng)州友好醫(yī)院血液凈化中心規(guī)律血液透析的成年患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡>18歲者; ② 每周透析2～3次，每次4 h者; ③ 透析血流量200～300 mL/min者; ④ 被診斷為慢性腎衰竭者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 透析齡<3個(gè)月者; ② 正在服用免疫抑制劑或其他影響骨髓造血功能的藥物者; ③ 近3個(gè)月內(nèi)有消化道出血史或接受過輸血治療者; ④ 近1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史、急性心肌梗死、急性腦梗死、主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈瘤等患者; ⑤ 既往有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝硬化史者; ⑥ 臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集: 收集研究對(duì)象的性別、年齡、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等資料，并記錄既往高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病情況。計(jì)算周促紅細(xì)胞生成素(EPO)用量=周總劑量(IU)/體質(zhì)量(kg)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查: 檢測所有研究對(duì)象透析前空腹外周血血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞(RBC)、紅細(xì)胞比容(HCT)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、血小板分布寬度(PDW)和甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、鐵蛋白(Fer)等指標(biāo)水平。

1.2.3 血清iFGF23檢測: 抽取所有研究對(duì)象1周內(nèi)第1次上機(jī)前的空腹靜脈血，室溫放置半小時(shí)，待血清析出后低溫離心，取上層血清于-80 ℃冰箱凍存。采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測透析患者血清iFGF23水平，試劑盒購自安徽巧伊生物技術(shù)公司。將待測標(biāo)本在常溫下解凍30 min后嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行測定。

1.2.4 腎性貧血的評(píng)估及分組: 依據(jù)《中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》[8]，將腎性貧血控制達(dá)標(biāo)定義為Hb≥110 g/L。根據(jù)是否腎性貧血控制達(dá)標(biāo)將所有患者分為達(dá)標(biāo)組與未達(dá)標(biāo)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 MHD患者臨床資料分析

本研究最終納入138例MHD患者，其中男82例、女56例，中位透析時(shí)間為50.5個(gè)月，平均Hb水平為(105.0±19.0) g/L, 其中79例患者Hb≥110 g/L, 腎性貧血控制達(dá)標(biāo)率為57.2%(79/138)。未達(dá)標(biāo)組中，輕度貧血(Hb 90～<110 g/L)29例(49.2%), 中度貧血(Hb 60～<90 g/L)27例(占45.8%), 重度貧血(Hb<60 g/L)3例(占5.1%)。未達(dá)標(biāo)組外周血RBC、WBC、HCT、Hb、Alb水平低于達(dá)標(biāo)組，iFGF23水平、Ln(iFGF23)高于達(dá)標(biāo)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組周EPO用量及Scr、UA、P水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 MHD患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 P75)]

2.2 MHD患者Hb水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，全組MHD患者的Hb與HCT、WBC、血清Alb均呈正相關(guān)(P<0.05), 與SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 見表2、圖1。按照腎性貧血控制情況分組情況進(jìn)一步行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，未達(dá)標(biāo)組MHD患者的Hb仍與Ln(iFGF23)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.266,P<0.05)。

表2 全組MHD患者Hb水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 MHD患者Hb水平的影響因素分析

散點(diǎn)圖矩陣結(jié)果顯示, Hb與Ln(SBP)、WBC、Alb、Scr、Fer、Ln(iFGF23)存在較強(qiáng)的線性趨勢(shì)。將這些因素納入多重線性回歸分析，回歸模型具有顯著性(P<0.001); 共線性診斷提示，自變量之間不存在較強(qiáng)的線性相關(guān)關(guān)系(方差膨脹因子均<5)。Alb與Hb呈正相關(guān)(P<0.001), 標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)為0.377; Ln(iFGF23)與Hb呈負(fù)相關(guān)(P=0.027), 標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)為-0.218; Scr與Hb呈負(fù)相關(guān)(P=0.029), 標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)為-0.222。見表3。行德賓-沃森檢驗(yàn)，德賓-沃森統(tǒng)計(jì)量為2.372, 提示殘差獨(dú)立。繪制標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測值與標(biāo)準(zhǔn)化殘差的散點(diǎn)圖，標(biāo)準(zhǔn)化殘差的波動(dòng)范圍基本保持穩(wěn)定，殘差具有方差齊性。

表3 MHD患者Hb水平的影響因素分析

3 討 論

腎性貧血是嚴(yán)重影響ESRD患者心血管事件發(fā)生及預(yù)后的最常見并發(fā)癥，受到人們的高度關(guān)注。本研究中，腎性貧血控制達(dá)標(biāo)率為57.2%。未達(dá)標(biāo)患者中，重度貧血(Hb<60 g/L)3例，占5.1%。本研究發(fā)現(xiàn), Hb與HCT、WBC、Alb呈正相關(guān)，與SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)呈負(fù)相關(guān); 多重線性回歸分析顯示，低Alb、高Scr、高Ln (iFGF23)是腎性貧血發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。

FGF23是一種重要的調(diào)節(jié)P代謝和維生素D水平的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族成員，其作用超出了維持礦物質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的范圍，例如FGF23可通過激活心肌細(xì)胞FGF受體4誘導(dǎo)左室肥厚[9]。FGF23可分為iFGF23和從179位精氨酸與180位絲氨酸間被切割產(chǎn)生的cFGF23[5]。CKD和ESRD患者Ca、iPTH等水平異常均會(huì)使循環(huán)中FGF23水平升高[10-11], 且iFGF23裂解受到抑制，故iFGF23升高。本研究亦選擇測定了MHD患者的iFGF23。

FGF23影響Hb的可能機(jī)制如下: 一方面，F(xiàn)GF23可通過影響EPO的產(chǎn)生、損害骨髓造血、促進(jìn)紅細(xì)胞凋亡等負(fù)性調(diào)控Hb; 敲除FGF23基因可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，且不依賴于活性維生素D, 說明FGF23水平升高可能對(duì)造血系統(tǒng)有直接影響[4, 12]。另一方面, CKD患者多存在絕對(duì)缺鐵或功能性鐵缺乏，鐵缺乏可刺激骨髓產(chǎn)生大量FGF23, 從而進(jìn)入惡性循環(huán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]結(jié)果也表明，鐵缺乏小鼠的iFGF23水平顯著升高。由于血清FGF23水平在CKD早期即開始升高，推測FGF23升高可能是CKD患者發(fā)生貧血的新機(jī)制。亦有研究[4]表明，抑制FGF23可改善腎性貧血。本研究證實(shí)了Ln (iFGF23)與MHD患者腎性貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，推測FGF23亦可能成為臨床評(píng)估及干預(yù)腎性貧血的有效靶點(diǎn)。

一項(xiàng)針對(duì)53例CKD 3期、4期患者的橫斷面研究[14]顯示, FGF23水平升高與Hb水平降低獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)納入3 869例CKD患者的前瞻性隊(duì)列研究[15]顯示，基線FGF23與腎性貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。本研究也證實(shí)血清Ln (iFGF23)與Hb呈顯著負(fù)相關(guān)，且高Ln (iFGF23)是患者發(fā)生腎性貧血的獨(dú)立預(yù)測因子。血清Alb可反映MHD患者的整體健康狀況，既往研究[16]顯示，血清Alb與Hb呈正相關(guān)。導(dǎo)致低蛋白血癥的營養(yǎng)不良、炎癥等事件也可能通過抑制紅細(xì)胞生成而引起貧血[17]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，血清Alb與Hb呈正相關(guān)，且低血清Alb是患者發(fā)生腎性貧血的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究還發(fā)現(xiàn)，高Scr是患者發(fā)生腎性貧血的獨(dú)立預(yù)測因子，這可能與高毒素水平破壞紅細(xì)胞、骨髓抑制有關(guān)，亦有研究[18]指出貧血與中國中老年人腎功能下降相關(guān)。

本研究尚存在局限性: ① 本研究未納入轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵調(diào)素、EPO等腎性貧血相關(guān)指標(biāo)，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚; ② 本研究為單中心小樣本的橫斷面研究，不能提示iFGF23與腎性貧血的因果關(guān)系。2019年，首種低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酸羥化酶抑制劑(HIF-PHI)作為治療腎性貧血的新藥在中國上市，其可促進(jìn)EPO合成、改善鐵代謝、直接刺激造血干細(xì)胞等[19], 采用HIF-PHI糾正貧血可能調(diào)節(jié)FGF23的生成。糾正腎性貧血的不同治療方式會(huì)否影響血清FGF23水平，值得臨床進(jìn)一步探討。