王哲雅, 張真穩(wěn)

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(APS), 也稱為多腺體自身免疫綜合征(PGAS), 是一組異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為同時(shí)或先后發(fā)生的2個(gè)或2個(gè)以上的自身免疫性內(nèi)分泌腺和(或)非內(nèi)分泌器官的功能異常[1]。APS分為2個(gè)類型, Ⅰ型較罕見[2], Ⅱ型則相對多見，但由于其起病多種多樣，腺體疾病出現(xiàn)的先后順序存在不確定性，極易被臨床忽視。本文對3例起病表現(xiàn)各不相同的APSⅡ型患者進(jìn)行分析，以加深臨床對該綜合征的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者1, 女, 40歲, 2019年3月29日以“皮膚發(fā)黑1年”為主訴收住揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院治療?；颊?年前出現(xiàn)全身皮膚逐漸發(fā)黑，門診查促腎上腺皮質(zhì)激素1 884.50 pg/mL, 皮質(zhì)醇47.03 nmol/L。上腹部增強(qiáng)CT: 雙側(cè)腎上腺縮小、萎縮可能。擬“原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退”收入院。專科檢查: 身高154 cm, 體質(zhì)量56 kg, 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.61 kg/m2。全身皮膚色素加深，面部、手背部及腋窩等身體摩擦處較明顯。入院查皮質(zhì)醇8 h 37.9 nmol/L, 16 h 30.79 nmol/L, 24 h 22.58 nmol/L; 抗甲狀腺球蛋白抗體319.80 IU/mL, 抗甲狀腺過氧化物酶抗體290.60 IU/mL, 促甲狀腺受體抗體0.51 IU/L; 促卵泡生成素71.18 IU/L, 促黃體生成素41.91 IU/L。進(jìn)一步詢問病史，患者3年前停經(jīng)，本院婦科門診診斷原發(fā)性卵巢功能不全，予雌孕激素人工周期治療。臨床初步診斷為APS: 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、原發(fā)性卵巢功能不全、自身免疫性甲狀腺炎。入院后予補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，雌孕激素人工周期治療，繼續(xù)門診隨訪。

患者2, 女, 47歲, 2019年9月11日以“口干、多飲、多尿7年，陣發(fā)心慌2個(gè)月”為主訴收住揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院治療。患者7年前無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿，外院查C肽水平低下，抗胰島素細(xì)胞抗體(+)，診斷“1型糖尿病(T1DM)”, 注射胰島素治療。2個(gè)月前患者反復(fù)出現(xiàn)心慌癥狀，發(fā)作時(shí)測血糖<3.9 mmol/L, 進(jìn)食后癥狀好轉(zhuǎn)，擬“T1DM”收入院。既往甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病史24年，目前服用甲巰咪唑治療; 潰瘍性結(jié)腸炎病史4年，使用美沙拉嗪等藥物治療。?？茩z查: 身高154 cm, 體質(zhì)量46 kg, BMI 19.4 kg/m2。甲狀腺I度腫大，質(zhì)地中等，無壓痛，未觸及震顫，聽診無血管雜音。手抖癥(-)。腹平軟，無壓痛。入院查血空腹C肽<0.01 ng/mL, 第1小時(shí)C肽<0.01 ng/mL, 第2小時(shí)C肽<0.01 ng/mL; 抗胰島素細(xì)胞抗體(+); 糖化血紅蛋白5.8%; 甲狀腺功能: 游離三碘甲腺原氨酸3.27 pmol/L, 游離甲狀腺素8.96 pmol/L, 促甲狀腺素2.45 mIU/L, 抗甲狀腺過氧化物酶抗體6.41 IU/mL, 促甲狀腺受體抗體3.55 IU/mL, 抗甲狀腺球蛋白抗體<10 IU/mL; 甲狀腺彩超: 甲狀腺彌漫性病變; 電子腸鏡: 升結(jié)腸見糜爛，表面附著膿性分泌物。臨床初步診斷為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征: T1DM、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、潰瘍性結(jié)腸炎。入院后予調(diào)整胰島素劑量，繼續(xù)抗甲亢、消炎治療，血糖平穩(wěn)，自覺癥狀好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)門診隨訪。

患者3, 男, 34歲, 2020年6月6日以“全身乏力半年，陣發(fā)手腳麻木1周”為主訴收住揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)院治療?；颊甙肽陙矸磸?fù)出現(xiàn)全身乏力, 1周前出現(xiàn)陣發(fā)性手腳麻木，運(yùn)動(dòng)后加重，門診查游離三碘甲腺原氨酸2.19 pmol/L, 游離甲狀腺素11 pmol/L, 促甲狀腺素6.02 mIU/L, 抗甲狀腺過氧化物酶抗體﹥600 IU/mL, 抗甲狀腺球蛋白抗體<10 IU/mL, 促甲狀腺受體抗體0.76 IU/mL; 甲狀腺彩超: 甲狀腺彌漫性病變; 擬“自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺機(jī)能減退癥”收入院。既往2010年診斷“T1DM”, 使用諾和靈降糖治療。?？茩z查: 身高173 cm, 體質(zhì)量51 kg, BMI 17.04 kg/m2。甲狀腺不腫大，質(zhì)地中等，無壓痛。心率62次/min, 律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。四肢肌力及肌張力正常，雙下肢不腫。Chvostek 癥(-), Trousseau征(+)。入院查血鈣1.73 mmol/L, 血磷2.44 mmol/L, 血鉀3.92 mmol/L; 甲狀旁腺激素12.9 pg/mL; 維生素D 9.15 ng/mL; 空腹血糖26.7 mmol/L; 尿常規(guī): 尿糖(), 尿酮體(); 糖化血紅蛋白10.8%; 空腹C肽0.18 ng/mL, 第1小時(shí)C肽0.17 ng/mL, 第2小時(shí)C肽0.19 ng/mL; 抗胰島素細(xì)胞抗體(+)。臨床初步診斷為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征: 1型糖尿病性酮癥、T1DM、甲狀腺機(jī)能減退癥、甲狀旁腺功能減退癥。入院后予補(bǔ)充甲狀腺素、補(bǔ)鈣、胰島素降糖、補(bǔ)液治療，血糖平穩(wěn)，自覺癥狀好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)門診隨訪。3例患者基本資料見表1。

表1 3 例APSⅡ型患者基本資料

2 討 論

2.1 APS的分型

APS的臨床分型較復(fù)雜, 1980年, Neufeld和Blizzard僅基于臨床標(biāo)準(zhǔn)提出4種主要分型。2004年, Eisenbarth 和Gottlieb 根據(jù)分子遺傳、發(fā)病機(jī)制和臨床特征，合并部分分型, APS總體被分為APS Ⅰ和APSⅡ兩個(gè)亞型[2]。

APS Ⅰ型是一種非常罕見的綜合征，又稱為自身免疫多內(nèi)分泌腺病、念珠菌感染和外胚層營養(yǎng)不良癥三聯(lián)征(APECED), 與21號染色體上編碼轉(zhuǎn)錄因子的自身免疫抑制基因(AIRE)的不同突變有關(guān)[3]。該型多見于嬰幼兒，常表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(Addison病)、慢性黏膜皮膚白念珠菌病和甲狀旁腺功能減退(HP), 此外也可伴有其他相關(guān)的自身免疫性疾病。

APSⅡ型又稱Schmidt綜合征，較Ⅰ型更為常見，多見于青春期或成年女性。該亞型是一種多基因遺傳病，致病基因位于6 號染色體短臂上，與人白細(xì)胞抗原(HLA)基因有關(guān)[4]。APSⅡ型的主要表現(xiàn)為Addison病、T1DM及自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，合并AITD、T1DM與Addison病中的2種疾病即可診斷，其中以AITD合并T1DM最為常見，約占60%。其他癥狀包括自身免疫性垂體炎、惡性貧血、重癥肌無力、自身免疫性腺功能減退癥、白癜風(fēng)等[2]。

2.2 病例回顧

本研究3個(gè)病例均屬于APSⅡ型。這3個(gè)病例表現(xiàn)不一，分別以皮質(zhì)功能減退，胰島功能衰竭，甲狀腺機(jī)能減退伴低鈣血癥癥狀為入院主訴。在后續(xù)的進(jìn)一步檢查中發(fā)現(xiàn), 3例患者合并的腺體疾病各不相同。

病例1初診Addison病，入院后完善了ACTH興奮實(shí)驗(yàn)等相關(guān)檢查確診。在40%～50%的Addison病患者中，會發(fā)生額外的自身免疫性內(nèi)分泌疾病。在Addison病發(fā)病后1年內(nèi)，由于廣泛的非特異性癥狀和不同腺體疾病出現(xiàn)的時(shí)間間隔較長，僅有不到50%的患者被發(fā)現(xiàn)其他腺體疾病[5]。追問病史時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)該患者已絕經(jīng)，既往曾診斷POI, 這是一個(gè)很重要的提示，因?yàn)楦哌_(dá)30%～50%的POI女性可能是自身免疫病因所致，且POI患者有較高自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)KIRSHENBAUM M等[6]研究，大約20%的自發(fā)性POI患者會出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺功能減退，且該患者在后續(xù)的檢查中被發(fā)現(xiàn)患有HT。

病例2入院時(shí)表現(xiàn)為典型的“三多一少”癥狀，事實(shí)上當(dāng)時(shí)距離其第一腺體發(fā)病已有15年，期間其曾被陸續(xù)診斷GD、T1DM、UC。該患者較特殊的是病程中伴發(fā)了UC, UC常作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外疾病，在APS里并不常見。FARKAS K等[ 7]報(bào)道了1例APSⅡ型患者，該患者最初診斷為UC, 在后續(xù)10年的時(shí)間里，又逐漸合并原發(fā)性硬化性膽管炎、T1DM、HT、白癜風(fēng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病。在此之前, UC在任何類型的APS中都沒有記錄。此外，該患者在病程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生低血糖的癥狀，需考慮低血糖是否因合并甲狀腺功能減退或腎上腺危象引起，在后續(xù)檢查中這種可能被排除，調(diào)整胰島素劑量及飲食后，該患者未再出現(xiàn)低血糖。

病例3在2010年即被診斷T1DM, 2020年診斷甲狀腺機(jī)能減退癥入院，該患者病程中伴發(fā)低鈣血癥，后經(jīng)檢查證實(shí)患有甲狀旁腺功能減退癥。APSⅡ型伴發(fā)甲狀旁腺功能減退癥極為罕見，需排除導(dǎo)致維生素D缺乏、低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等其他疾病。該患者維生素D缺乏，腎功能正常時(shí)血磷升高，甲狀旁腺激素水平低，證實(shí)甲狀旁腺功能減退癥是該病例低鈣血癥和手腳麻木的原因。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在APSⅡ型中, AITD合并T1DM的組成類型最為常見，占總體的60%[8]。統(tǒng)計(jì)分析[9], 在AITD合并T1DM的患者中，大多數(shù)入院時(shí)“三多一少”癥狀更加明顯，這類患者伴發(fā)糖尿病酮癥酸中毒(DKA)時(shí)掩蓋了其他腺體功能異常的癥狀和體征。本文中病例2、3均有GD 合并T1DM，患者2入院時(shí)伴有典型的三多一少癥狀，而患者3入院時(shí)則表現(xiàn)為酮癥的消化道癥狀，提示需要重視對T1DM 患者進(jìn)行甲狀腺抗體篩查。本文病例較少，不具有普遍性。在馮憑等[10]報(bào)道的11例APS病例中, GD∶HT為9∶2, 2例HT為無癥狀。提示APS中GD患者較HT患者更多，且后者起病更隱匿，需重視抗體檢測。

2.3 防治

現(xiàn)階段并沒有針對APS的預(yù)防措施和策略。目前認(rèn)為早期的自身免疫相關(guān)抗體篩查對延緩腺體功能衰竭具有積極的意義[11]。例如腎上腺皮質(zhì)功能、胰島功能、甲狀腺功能以及性腺功能相關(guān)抗體等。除此之外，對單個(gè)腺體疾病患者的定期隨訪、家族篩查也是有效措施[12]。

APS的治療主要是針對累及的內(nèi)分泌腺體給予激素替代治療，對于非內(nèi)分泌腺體予以對癥治療。在APS Ⅱ型中, AD合并T1DM的患者在行糖皮質(zhì)激素替代治療時(shí)，應(yīng)警惕血糖升高甚至誘發(fā)DKA可能; 如果患者同時(shí)有腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺功能減退時(shí)，應(yīng)當(dāng)在補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素后再補(bǔ)充甲狀腺素，否則可能誘發(fā)腎上腺危象[11]。此外，在糖尿病患者治療過程中出現(xiàn)胰島素用量降低但反復(fù)低血糖的情況，需考慮是否合并甲狀腺功能減退或存在糖皮質(zhì)激素分泌不足的可能，應(yīng)及時(shí)行相應(yīng)的激素功能測定。APS長期治療目標(biāo)是預(yù)防性治療與這些疾病相關(guān)的潛在自身免疫疾病。迄今為止，相關(guān)研究并沒有改變疾病的進(jìn)展，仍需展望新的方法。

綜上所述，本文創(chuàng)新性的列舉了3例起病原因各不相同的APS，這些病例病程中受到影響的內(nèi)分泌腺體也并不一樣，治療更是存在個(gè)體化差

異，由此能極大提高臨床對APS的認(rèn)知，并在臨床診療中能夠早期診斷及干預(yù)治療。