金 穎, 何志紅, 邊玉璽

(河北省石家莊市人民醫(yī)院 急診重癥醫(yī)學(xué)科, 河北 石家莊, 050000)

支氣管哮喘是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)的慢性氣道炎癥疾病，發(fā)病率、病死率均較高，特征為氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限[1]。支氣管哮喘的治療需根據(jù)病程分期(急性發(fā)作期、穩(wěn)定期等)采取相應(yīng)的方案[2-3]。目前，支氣管哮喘多采用多藥物聯(lián)合治療方案。布地奈德福莫特羅是復(fù)合型制劑，包含布地奈德、富馬酸福莫特羅兩種成分，分別屬于糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑，具有支氣管舒張與抗炎的雙重效應(yīng)[4]。脾氨肽是免疫調(diào)節(jié)劑，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[5]。本研究觀察布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽治療支氣管哮喘急性發(fā)作的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月—2020年5月本院收治的支氣管哮喘急性發(fā)作患者98例為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組49例。對(duì)照組男27例，女22例，年齡20～69歲，平均(49.32±9.52)歲，病程1～28年，平均(11.82±5.11)年，急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度分級(jí)[6]為輕度14例，中度35例。研究組男28例，女21例，年齡21～70歲，平均(49.28±9.47)歲，病程1～27年，平均(11.78±5.07)年，急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度分級(jí)[6]為輕度17例，中度32例。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6], 且處于急性發(fā)作期者; ② 具備正常表達(dá)能力，未患有精神疾病者; ③ 對(duì)本研究知情，已簽署同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 原發(fā)性心、肝、肺、腦等臟器疾病者; ② 患有其他呼吸系統(tǒng)疾病者; ③ 先天性免疫缺陷、合并免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病、惡性腫瘤者; ④ 妊娠期、哺乳期女性患者; ⑤ 過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 方法

2組均予以止咳、化痰、平喘等常規(guī)治療。對(duì)照組給予布地奈德福莫特羅(AstraZeneca AB, 批準(zhǔn)文號(hào)H20140458)治療, 1吸/次, 2次/d。研究組給予布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽(北京第一生物化學(xué)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950310)治療，布地奈德福莫特羅用法、用量與對(duì)照組相同，脾氨肽口服, 1支/d。2組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

① 癥狀改善情況。統(tǒng)計(jì)2組患者治療后憋喘、咳嗽、哮鳴音、濕啰音癥狀的改善時(shí)間。② 肺功能指標(biāo)。選擇第1秒用力呼氣量(FEV1)、第1秒用力呼氣量與肺活量的比值( FEV1/FVC)、晨間測(cè)定最大呼氣峰值流速(PEFam)、晚間測(cè)定最大呼氣峰值流速(PEFpm)這4項(xiàng)肺功能指標(biāo)，采用微型醫(yī)用肺功能儀(Microloop-Ⅱ型，英國(guó)邁科)測(cè)定，時(shí)間點(diǎn)為治療前及治療后。③ 輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2(Th1/Th2)漂移狀況。Th1/Th2漂移狀況的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、Th1、Th2、Th1/Th2。治療前及治療后，采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL, 3 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離血清，低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-13水平。取全血1 mL, 采用流式細(xì)胞儀(型號(hào)CytomicsTMFC 500, 美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)測(cè)定Th1、Th2, 計(jì)算Th1/Th2。④ 微小RNA-146a(miR-146a)表達(dá)水平。治療前及治療后，采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，留存血清標(biāo)本，采用熒光定量PCR法測(cè)定miR-146a表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組癥狀改善情況比較

研究組憋喘、咳嗽、哮鳴音、濕啰音癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組癥狀改善情況比較 d

2.2 2組肺功能指標(biāo)比較

治療前, 2組FEV1、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組FEV1、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm均高于治療前，且研究組FEV1、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肺功能指標(biāo)比較

2.3 2組Th1/Th2漂移狀況比較

治療前, 2組IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-13、Th1、Th2、Th1/Th2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組IL-2、IFN-γ、Th1、Th1/Th2均高于治療前, IL-5、IL-13、Th2均低于治療前，且研究組IL-2、IFN-γ、Th1、Th1/Th2均高于對(duì)照組，IL-5、IL-13、Th2均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組Th1/Th2漂移狀況比較

2.4 2組miR-146a表達(dá)水平比較

治療前, 2組miR-146a表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組miR-146a表達(dá)水平均低于治療前，且研究組miR-146a表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組miR-146a表達(dá)水平比較

3 討 論

支氣管哮喘急性發(fā)作的治療目標(biāo)是縮短急性發(fā)作時(shí)間，控制氣道慢性炎癥損害和免疫反應(yīng)相關(guān)損害，盡快解除臨床癥狀。布地奈德福莫特羅是復(fù)合型制劑，具有較強(qiáng)的長(zhǎng)效抗炎作用和持久的支氣管平滑肌舒張作用，可作為支氣管哮喘急性發(fā)作的急救緩解藥物[7]。脾氨肽是免疫調(diào)節(jié)劑，其主要來(lái)自于健康、新鮮的動(dòng)物(健康?；蜇i)脾臟，成分包括肽及核苷酸類(lèi)復(fù)合物，能滿(mǎn)足人體所需的多種微量元素、免疫調(diào)節(jié)因子，具有淋巴細(xì)胞活化、受體調(diào)節(jié)、免疫信息傳遞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，增加機(jī)體免疫功能，有效控制細(xì)菌、病毒感染，減輕氣道反應(yīng)的作用[8-9]。本研究結(jié)果顯示，研究組憋喘、咳嗽、哮鳴音、濕啰音癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組, FEV1、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm均高于對(duì)照組，說(shuō)明布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽治療支氣管哮喘急性發(fā)作的效果更強(qiáng)，能快速平喘，緩解臨床癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，增加肺活量、呼氣峰流速，恢復(fù)肺功能。

多種炎癥細(xì)胞因子(T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)共同參與了支氣管哮喘發(fā)作、病情進(jìn)展過(guò)程。研究[10]證實(shí)，支氣管哮喘患者咳嗽、憋喘等多樣化臨床表現(xiàn)的主導(dǎo)啟動(dòng)因子、調(diào)控因子是輔助性T細(xì)胞, Th1/Th2漂移在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。Th1分泌的IL-2、IFN-γ等能增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，占優(yōu)勢(shì)時(shí)控制病情，預(yù)后良好; Th2分泌的IL-5、IL-13等指標(biāo)能影響T細(xì)胞分化，占優(yōu)勢(shì)時(shí)加劇氣道炎癥與感染程度，預(yù)后不良[11]。支氣管哮喘屬于變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體Th2以及Th2分泌的細(xì)胞因子的表達(dá)水平均增高，患者普遍存在Th2反應(yīng)狀態(tài)。所以，促進(jìn)Th1產(chǎn)生、抑制Th2產(chǎn)生，或通過(guò)誘導(dǎo)Th2向Th1漂移，調(diào)整促炎與抗炎之間的失衡關(guān)系，極有可能成為支氣管哮喘治療與病情控制的重要策略。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后IL-2、IFN-γ、Th1、Th1/Th2均高于對(duì)照組, IL-5、IL-13、Th2均低于對(duì)照組，說(shuō)明布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽能調(diào)節(jié)免疫平衡，改善機(jī)體免疫水平，顯著抑制Th2優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，減弱Th2表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)Th1/Th2漂移方向，使其向Th1偏移。Th1/Th2漂移方向的逆轉(zhuǎn)可能得益于脾氨肽的免疫調(diào)節(jié)，脾氨肽富含多種免疫調(diào)節(jié)因子，能提升T淋巴細(xì)胞功能，在控制感染的同時(shí)能誘導(dǎo)Th1分泌，促進(jìn)Th1優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)免疫平衡。

支氣管哮喘受基因、環(huán)境等諸多因素共同影響，特別是遺傳因素, miRNA參與支氣管哮喘發(fā)生、病情進(jìn)展過(guò)程，起到重要調(diào)控作用，能輔助病情判斷、預(yù)后評(píng)價(jià)[12]。miR-146a是微小RNA的一種, Treg細(xì)胞中表達(dá)量較高，參與Treg功能調(diào)控，調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)[13]。研究[14]報(bào)道, miR-146a參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、病毒感染等，與支氣管哮喘發(fā)生、病情進(jìn)展有關(guān)。研究[15]發(fā)現(xiàn), miR-146a通過(guò)調(diào)節(jié)支氣管上皮細(xì)胞，參與氣道重塑、氣道炎癥過(guò)程, miR-146a能調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，支氣管上皮細(xì)胞受白細(xì)胞介素1β刺激后，可觀察到miR-146a表達(dá)上調(diào)，同時(shí)影響白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-8與趨化因子，改變其釋放進(jìn)程。上述結(jié)果提示, miR-146a在氣道炎癥、氣道重塑等病理生理過(guò)程中起到重要作用，或可成為減輕氣道炎癥、逆轉(zhuǎn)氣道重塑的有效指標(biāo)。另外，采用miR-146a對(duì)支氣管哮喘易感群體進(jìn)行篩查，能從基因水平實(shí)現(xiàn)早期診斷，為個(gè)體提供最適宜的早期防治方案。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后miR-146a表達(dá)水平低于對(duì)照組，說(shuō)明布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽治療能有效下調(diào)miR-146a表達(dá)水平。

綜上所述，布地奈德福莫特羅聯(lián)合脾氨肽治療支氣管哮喘急性發(fā)作效果顯著，能加快癥狀緩解，改善肺功能，其機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)Th1/Th2漂移方向、下調(diào)miR-146a表達(dá)水平有關(guān)。