吳 昊, 李全貴

(安徽省銅陵市第四人民醫(yī)院 心肺內(nèi)科, 安徽 銅陵, 244000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性肺部炎癥性疾病，其特征之一是心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)增高[1], 心血管事件已成為COPD的重要死因之一[2]。明確評(píng)價(jià)COPD患者心力衰竭(HF)的客觀指標(biāo)將為COPD的肺和心血管并發(fā)癥的治療提供幫助和思路。膽堿酯酶(CHE)是反映肝臟合成蛋白質(zhì)功能的重要指標(biāo)，COPD急性加重期患者體內(nèi)嚴(yán)重缺氧可引起肝損傷，因此CHE也可以反映COPD呼吸衰竭患者的病情[3]。臨床工作發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)疾病患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平增高[4]。研究[5]表明，急性加重期COPD患者的血清CHE濃度降低，Hcy可能參與COPD合并CVD的發(fā)病過(guò)程。本研究探討CHE和Hcy在COPD合并HF患者血清中的變化以及其與心功能和預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2020年6月在安徽省銅陵市第四人民醫(yī)院住院的163例COPD伴HF患者作為研究對(duì)象，根據(jù)COPD病情嚴(yán)重程度將其分為COPD呼吸衰竭期伴HF組26例、COPD急性加重期伴HF組78例、COPD穩(wěn)定期伴HF組59例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合COPD全球倡議解讀(GOLD)指南[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 患者使用吸入性支氣管擴(kuò)張劑后1 s內(nèi)的用力呼氣量與用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%; ③ 患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)使用400 μg吸入性沙丁胺醇后, FEV1<12%或增加的呼氣量絕對(duì)值低于200 mL; ④ 符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 高血壓危象、活動(dòng)性心肌炎、心肌缺血、心包炎患者; ② 合并肝、腎疾病，重度感染，代謝疾病患者; ③ 精神疾病、惡性腫瘤疾病患者; ④ 患者接受影響血清CHE和Hcy水平的藥物(如甲氨蝶呤等)。納入的163例COPD伴HF患者中，男109例，女54例，平均年齡(77.23±8.81)歲，根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)，其中Ⅱ級(jí)66例, Ⅲ級(jí)54例, Ⅳ級(jí)43例。另選取穩(wěn)定期COPD患者50例為對(duì)照組，其中男37例，女13例，平均年齡(71.64±7.15)歲。對(duì)照組所有患者無(wú)COPD以外的其他疾病，且在實(shí)驗(yàn)前2個(gè)月內(nèi)無(wú)急性加重癥狀。本研究經(jīng)醫(yī)院機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

本研究所有患者均接受全面臨床檢查，包括體質(zhì)量、心率、呼吸頻率和心臟檢查。心電圖: 使用12導(dǎo)聯(lián)心電圖儀診斷相關(guān)心律失常情況。胸部CT: 通過(guò)胸部CT測(cè)量心胸比(CTR)以評(píng)估心臟腫大情況。超聲心動(dòng)圖: 使用心臟超聲評(píng)估心臟功能，包括左心室縮短率(FS)和射血分?jǐn)?shù)(EF)。血漿Hcy和CHE水平: 所有患者在夜間禁食至少8 h后，通過(guò)靜脈穿刺獲得靜脈血樣本(2 mL)。將血液樣本放入肝素化真空容器中，在室溫下離心。將血清吸出并放入試管中，在-20 ℃下冷凍，直到進(jìn)一步分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率描述。多組計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn), 2個(gè)計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較均采用卡方檢驗(yàn)。利用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行線性相關(guān)分析，以評(píng)估變量間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。建立受試者工作特征(ROC)曲線，對(duì)Hcy和CHE的預(yù)測(cè)值進(jìn)行測(cè)試。計(jì)算組間相關(guān)系數(shù)和95%可信區(qū)間評(píng)估可靠程度。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者一般資料比較

4組患者年齡、性別、吸煙史、吸煙時(shí)間、GOLD分級(jí) (Ⅲ～Ⅳ級(jí))比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、心率、呼吸頻率、CTR、EF、FS、早期充盈峰值速度(E)與晚期充盈峰值速度(A)比值(E/A)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 COPD+HF患者和對(duì)照組血清CHE、Hcy水平比較

COPD呼吸衰竭期伴HF組、COPD急性加重期伴HF組、COPD穩(wěn)定期伴HF組及對(duì)照組患者血清CHE水平依次升高，且任意2組間血清CHE水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); COPD呼吸衰竭期伴HF組、COPD急性加重期伴HF組、COPD穩(wěn)定期伴HF組及對(duì)照組患者血清Hcy水平依次降低，且任意2組間血清Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 4組血清CHE、Hcy水平比較

2.3 血清CHE、Hcy與患者心功能NYHA分級(jí)的關(guān)系

根據(jù)NYHA分級(jí)將COPD伴HF患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí), NYHA Ⅳ級(jí)患者血清Hcy水平高于NYHA Ⅲ級(jí)和NYHA Ⅱ級(jí)患者; NYHA Ⅳ級(jí)患者血清CHE水平低于NYHA Ⅲ級(jí)和NYHA Ⅱ級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見(jiàn)表3。

表3 血清CHE、Hcy與患者心功能NYHA分級(jí)的關(guān)系

2.4 血清CHE、Hcy作為COPD患者并發(fā)HF診斷指標(biāo)的ROC曲線分析

對(duì)COPD并發(fā)HF的患者血清CHE、Hcy水平進(jìn)行ROC曲線分析, Hcy在臨界點(diǎn)8.1 mol/L以上的敏感性為100.00%, 特異性為95.00%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95.21%, 陰性預(yù)測(cè)值為100.00%, 準(zhǔn)確性為99.53%。CHE在臨界點(diǎn)7 200 IU/L以下的敏感性為89.00%, 特異性為85.15%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為74.00%, 陰性預(yù)測(cè)值為87.00%, 準(zhǔn)確性為82.50%，見(jiàn)表4。

表4 血清CHE、Hcy作為COPD患者并發(fā)HF診斷指標(biāo)的ROC曲線分析 %

2.5 COPD合并HF患者血清CHE與Hcy水平及變量的相關(guān)性研究

采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示, Hcy水平與CTR呈正相關(guān)，與EF、FS和E/A均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01); 血清CHE水平與CTR呈負(fù)相關(guān)，與EF、FS和E/A均呈正相關(guān)(P<0.05), 見(jiàn)表5。

表5 COPD合并HF患者血清CHE與Hcy水平及變量的相關(guān)性分析

3 討 論

COPD是一種發(fā)病率和病死率較高的進(jìn)行性慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著COPD患者年齡的增長(zhǎng)、身體機(jī)能的下降和伴隨其他基礎(chǔ)疾病, HF的發(fā)生率和病死率逐漸增高[8]。COPD是一種炎癥性疾病，其炎癥狀態(tài)不僅局限于肺，還會(huì)侵犯循環(huán)系統(tǒng)和非肺器官。流行病學(xué)研究[9]表明，COPD與冠心病、充血性HF和心律失常的發(fā)生率相關(guān)，屬于這類疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COPD患者存在通氣功能障礙，受到低水平炎癥因子的影響導(dǎo)致心肌損傷，進(jìn)而誘發(fā)HF。通氣功能障礙作為COPD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[10]。COPD與左心衰的癥狀相似，主要表現(xiàn)為呼吸困難和喘息，HF的情況有時(shí)隱匿并持續(xù)惡化。HF發(fā)生時(shí)，心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞損傷和冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備減少可釋放HF標(biāo)志物，臨床醫(yī)生可以通過(guò)這些標(biāo)志物來(lái)幫助早期診斷和預(yù)測(cè)不良結(jié)果，從而優(yōu)化治療策略。近年來(lái)，許多HF生物標(biāo)志物已被確定，以幫助評(píng)估HF的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)病程。

血清CHE水平降低多見(jiàn)于營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥和肝損傷等多種臨床情況。研究[11]顯示, CHE水平與白蛋白水平、BMI和其他營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)有中度相關(guān)性，與肝功能試驗(yàn)結(jié)果和C反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性較弱或無(wú)相關(guān)性。COPD合并HF患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，晚期HF患者外周血灌注不足，進(jìn)而神經(jīng)激素活性增強(qiáng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和全身炎癥活動(dòng)，這些情況會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝受損、合成代謝缺乏和合成代謝不平衡[12]。因此，多效性營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)如控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分(CONUT)、營(yíng)養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(PNI)、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(GNRI)比白蛋白水平或BMI更適合作為COPD合并HF且營(yíng)養(yǎng)不良患者的重要篩查工具。在這種情況下，血清CHE水平是一個(gè)更好的多效性生物標(biāo)記物，因?yàn)槠浞从沉藸I(yíng)養(yǎng)不良、全身炎癥和肝細(xì)胞損傷等多種因素[13-14]。據(jù)報(bào)道[15], 促生長(zhǎng)激素釋放肽濃度升高是營(yíng)養(yǎng)不良患者的一種代償機(jī)制，也是HF患者影響較大的預(yù)后因素之一。綜合這些研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)降低丁酰CHE水平可能會(huì)升高促生長(zhǎng)激素釋放肽水平，以此維持內(nèi)環(huán)境平衡，也是促生長(zhǎng)激素釋放肽抵抗患者的代償機(jī)制，并作為分解代謝-合成代謝失衡的標(biāo)志。因此, CHE水平的預(yù)測(cè)能力不僅可以通過(guò)多效性特征來(lái)解釋，還可以通過(guò)丁酰CHE-促生長(zhǎng)激素釋放肽軸來(lái)識(shí)別營(yíng)養(yǎng)不良的高?；颊?。

本研究表明, COPD伴HF患者和對(duì)照組比較，患者血清Hcy水平顯著升高，這也符合其他研究[16]的結(jié)論。在本研究中顯著升高的血漿Hcy水平與HF的嚴(yán)重程度相關(guān)，與其他研究[17]結(jié)果一致。本研究還顯示，患者血漿Hcy水平與CTR呈顯著正相關(guān)，這與BLACHER J等[18]觀點(diǎn)一致。世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查也顯示，血漿Hcy與心臟腫大之間存在顯著正相關(guān)，血漿Hcy水平與左心室收縮功能呈顯著負(fù)相關(guān)，左心室EF隨Hcy水平升高而降低，既往研究[19]也印證了這些結(jié)果。Hcy和CHE在COPD患者并發(fā)HF診斷中均有較高的敏感性，且Hcy的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性均優(yōu)于CHE, 分析其原因可能是COPD急性加重期患者體內(nèi)嚴(yán)重缺氧可引起肝損傷，因此CHE也可以反映COPD呼吸衰竭患者的病情，但疾病伴HF也會(huì)引起右心衰竭，肝淤血后CHE指標(biāo)水平升高，導(dǎo)致其特異性及敏感性不高。研究[20]發(fā)現(xiàn)，這2種生物標(biāo)志物水平的改變與預(yù)后不良有關(guān)。

本研究存在一些局限性。①這是一項(xiàng)橫斷面研究，難以正確推斷因果關(guān)系。因此，還需要進(jìn)行前瞻性研究，探討CHE和Hcy在COPD伴HF患者代謝途徑中的作用，為COPD伴HF的診斷和治療提供指導(dǎo)。②本研究中未使用健康組作為對(duì)照，但本研究探討了COPD患者與COPD伴HF患者血清CHE和Hcy的差異，可作為未來(lái)大型隊(duì)列研究的基礎(chǔ)。