邱翠平 綜述，全香花，張好男，金莉莉△ 審校

(1.延邊大學藥學院，吉林 延吉 133002；2.青島大學附屬醫(yī)院藥學部，山東 青島 266003)

維生素B12(鈷胺素)是目前發(fā)現(xiàn)的唯一含有金屬元素的水溶性維生素[1]，其僅由微生物合成，存在于多種動物性食品中，包括動物肝臟、肉類、魚蝦、奶制品和蛋類等[2]。高血清維生素B12是一種常見且被低估的生物異常現(xiàn)象，甚至比維生素B12缺乏更為嚴重。人體內(nèi)血清維生素B12水平升高可能反映體內(nèi)存在某些疾病或事先補充了維生素B12的情況。JAMMAL等[3]的一項回顧性研究證明了高血清維生素B12發(fā)生的高頻率,該研究在3 702例住院患者中發(fā)現(xiàn)12%的患者維生素B12水平升高，而只有10%的患者維生素B12缺乏。隨著研究的深入，引起高血清維生素B12的病因主要是嚴重的疾病，并具有潛在的臨床意義。

1 維生素B12在腸內(nèi)的吸收過程

維生素B12在人體內(nèi)以結合蛋白的形式存在，其主要通過主動吸收進入機體。維生素B12經(jīng)口攝入后以游離狀態(tài)或與動物蛋白結合的形式進入胃，與唾液和胃黏膜壁細胞分泌的轉鈷胺素蛋白(HC)結合形成HC-鈷胺素復合物[1]。HC-鈷胺素復合物進入十二指腸后，HC被胰蛋白酶降解,鈷胺素則游離出來,與胃壁細胞分泌的內(nèi)因子(IF)結合,形成IF-鈷胺素復合物[4]。之后進入回腸，復合物在回腸末端與腸上皮細胞表面蛋白(cubbilin)結合后通過內(nèi)吞方式進入腸上皮細胞,大約60%的維生素B12是通過該途徑吸收的[4-5]。未結合的鈷胺素也可以通過被動擴散滲透到組織中。

2 維生素B12的運輸、攝取和儲存過程

鈷胺素轉運蛋白(TCB)有3種，分別為TCBⅠ、Ⅱ、Ⅲ，鈷胺素只有與TCBⅡ結合，才能被細胞表面受體識別進入細胞[1]。因此游離鈷胺素在腸上皮細胞中被釋放并進入血液循環(huán)中，一部分與TCBⅡ結合,形成鈷胺素-TCBⅡ復合體；而血液中的大部分維生素B12與HC結合儲存在肝臟中[2]。TCBⅡ是在腸細胞中合成的，從回腸吸收6%～20%的內(nèi)源性維生素B12并進入血液，以及通過受體介導的內(nèi)吞作用進入其他細胞。因此，只有與TCBⅡ結合的維生素B12可用于細胞攝取并運輸?shù)饺砀鞣N組織,稱為活性維生素B12[6]。相比之下，HC可與80%～94%的內(nèi)源性血清維生素B12結合，且HC-鈷胺素復合物無法進入細胞，會被長期儲存在肝臟內(nèi)。而在成人肝臟中維生素B12的總貯量為4～5 mg[1]，可滿足幾年的日常需求[7-8]。

3 引起高血清維生素B12的相關疾病及其病理機制

3.1相關實體瘤 在一些研究中表明，某些實體瘤患者的血清中具有較高濃度的維生素B12。ARENDT等[9]進行了一項為期12年的縱向研究，證實了癌癥與高血清維生素B12之間存在顯著關系。其中主要的癌癥是肝細胞癌和繼發(fā)性肝腫瘤、乳腺癌、結腸癌、胃癌和胰腺腫瘤等[10]。而最近一系列研究報告表明，血清中維生素B12升高也存在于前列腺癌[11-12]和肺癌患者中[13]。一項前瞻性隊列研究顯示，380例高維生素B12的患者中，12.4%患有實體瘤[14]。可見維生素B12升高與實體瘤之間的關聯(lián)具有重要價值，因此其可用作篩選實體瘤的生物學標記[15]。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高血清維生素B12與癌癥，尤其是與轉移性癌癥有關。在2018年的一項多轉移性乳腺癌研究中證明了血清維生素B12水平升高[16]。最近，URBANSKI等[15]的研究中，非轉移性癌的優(yōu)勢比(OR)為1.96，轉移性癌的OR為4.21，而且實體瘤的發(fā)生率隨維生素B12水平的升高而增加(P<0.000 1)，尤其是在轉移癌的情況下，維生素B12濃度超過1 250ng/L的為45.4%。并且研究發(fā)現(xiàn)與維生素B12升高最相關的實體瘤轉移部位為胰腺、結腸或直腸、肺、前列腺、尿路上皮和骨骼及肝等，并且高維生素B12在肝和骨轉移中更為頻繁，OR分別為4.9和3.1[15]。

從預后角度看，在一些情況下，特別是肝臟腫瘤大小與血清中維生素B12升高程度之間的相關性表明，血清維生素B12水平可能是預后不良的腫瘤標志[2,9]。在肝腫瘤中，血清維生素B12升高發(fā)生的相關機制可能與癌細胞過度合成TCB有關[17]。而在其他實體瘤中，高血清維生素B12主要與腫瘤過度合成鈷胺或白細胞增多反應引起的高HC水平有關[7]。因此，血清中維生素B12水平升高與實體瘤之間的聯(lián)系存在重大的價值，并且對潛在疾病的預后至關重要。

3.2相關血液系統(tǒng)疾病 高血清維生素B12在血液系統(tǒng)疾病中可能是嚴重甚至危及生命的疾病跡象。導致血清維生素B12水平升高有關的血液系統(tǒng)疾病包括惡性血液病和短暫性和(或)反應性血液學異常。ZULFIQAR等[18]的研究證實了高維生素B12與老年患者血液系統(tǒng)疾病相關且具有高5.7倍的高風險。進而，GAVARS等[2]在一項針對79 524例患者的回顧性研究中報告了維生素B12明顯升高與骨髓細胞譜系起源的腫瘤血液學疾病之間的強烈關聯(lián)，并表明當排除肝臟和腎臟疾病時，維生素B12可作為骨髓性白血病的潛在診斷標記。引起血清維生素B12水平升高的相關血液系統(tǒng)疾病主要包括慢性粒細胞白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、嗜酸性粒細胞增多癥(HES)、骨髓纖維化(PMF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和真性紅細胞增多癥(PV)等。表1概括了高血清維生素B12與血液系統(tǒng)疾病中維生素B12水平升高程度、病理機制及其潛在的臨床意義。

表1 高血清維生素B12在相關血液系統(tǒng)疾病中的潛在臨床意義

3.3相關肝、腎疾病 肝臟在維生素B12的儲存中扮演著一個重要的角色，因此肝臟損傷嚴重影響著血清中維生素B12的濃度變化。在一項高維生素B12住院患者的多中心研究中，報告了肝臟疾病患者中血清維生素B12水平升高，并證實了高血清維生素B12具有高患病率[14]。在酒精性肝炎中，高血清維生素B12與肝病嚴重程度和死亡率之間存在相關性，這種現(xiàn)象可能是由肝臟細胞溶解過程中維生素B12的釋放和(或)儲存在肝臟中的維生素B12泄漏到循環(huán)中所引起的[22]。即使沒有肝病,酗酒也與血清維生素B12升高相關[18,22-23]。就肝硬化而言，肝硬化患者血清中維生素B12濃度的增加與肝組織衰竭程度有關，可達到參考值上限的4～5倍。SUGIHARA等[24]的研究發(fā)現(xiàn)病毒性肝病患者中高血清維生素B12與疾病嚴重程度和預后有關，并且肝硬化患者的血清維生素B12水平顯著高于慢性肝炎(P=0.029)。在肝硬化中，其病理機制是肝細胞對HC-鈷胺復合物的攝取減少，從而導致血清中維生素B12的水平升高。

高血清維生素B12與腎功能不全的聯(lián)系在幾項研究中得到了驗證。JAMMAL等[3]證明了高血清維生素B12與間質(zhì)性腎炎之間的顯著關系(OR=2.7)。MCMAHON等[25]的研究證實了慢性腎病患者的血清維生素B12水平升高。最近，另一項研究也證明了鈷胺水平與老年人急性腎衰竭之間存在顯著關系(P=0.000 2),而這一發(fā)現(xiàn)的生理病理機制是TCB的血清累積[26]。這些研究表明了這一觀點，但還是有必要進行進一步研究，以避免在腎功能不全的情況下發(fā)現(xiàn)血清中維生素B12過多的嚴重疾病。

3.4其他

3.4.1炎癥 血清維生素B12水平升高與炎癥疾病的活動有關。黨海燕[17]的研究表明，炎癥可導致維生素B12水平升高。CORCORAN等[27]研究了維生素濃度與炎癥之間的關系，并發(fā)現(xiàn)C反應蛋白與維生素B12濃度升高呈正相關。此外，在骨外科手術后有癥狀性靜脈血栓栓塞(VTE)的老年患者[28]、腦癱兒[29]和肺炎患者[30]的研究中也發(fā)現(xiàn)維生素B12水平升高與炎癥相關。維生素B12升高和維生素B12結合分子的變化以前曾被描述為與感染有關。在一篇報道中表明維生素B12水平與短期內(nèi)乙型肝炎病毒感染的疾病嚴重程度和死亡率相關[17]。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)高血清維生素B12與羌蟲病和嚴重瘧疾感染相關。一種可能的解釋是維生素B12在感染過程中作為急性期蛋白和(或)細菌產(chǎn)物，因為已經(jīng)表明通常導致人類感染的細菌能夠產(chǎn)生維生素B12[31]。這些感染病例中短暫升高的血清維生素B12可能與炎癥有關，但還需要進一步研究。有研究推測炎癥導致維生素B12升高的病理機制是TCBⅡ在急性炎癥階段的增加[25]。

3.4.2自身免疫系統(tǒng)疾病 在免疫系統(tǒng)疾病中，LENG等[32]的研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡使維生素B12水平升高。而BOWEN等[33]的研究中發(fā)現(xiàn)，自身免疫性淋巴增生綜合征(ALPS)患者的血清維生素B12水平明顯高于對照組和健康相關組，并且ALPS患者中發(fā)現(xiàn)的維生素B12水平升高是由于HC淋巴細胞表達增加所致。一項研究中還發(fā)現(xiàn)，因血清維生素B12結合蛋白免疫復合物的存在而顯示出高血清維生素B12[34]。據(jù)報道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、斯蒂爾氏病(AOSD)的病例中出現(xiàn)過這種情況[26]。其他一些文獻也報道了自身免疫系統(tǒng)疾病可使維生素B12水平升高，但尚未建立相關聯(lián)系。

3.4.3過量攝入維生素B12日常生活中人們在使用維生素制劑和膳食補充劑來預防或治療疾病時，可能導致血清維生素B12升高。REMACHA等[34]的研究中報告了血清中維生素B12水平升高與維生素B12治療有關。在一項研究中發(fā)現(xiàn)長期接受慢性胃腸外營養(yǎng)的患者血清B12濃度升高，其維生素B12攝入量過多可能會導致產(chǎn)生抗TCBⅡ自身抗體，從而導致TCBⅡ清除率降低[17]。自身抗體對TCBⅡ存在的情況下，TCBⅡ通過減少維生素B12長期治療中形成的復合物而導致血清中TCBⅡ水平升高，從而引起維生素B12水平升高。在一個因惡性貧血而接受過量鈷胺攝入治療的患者出現(xiàn)維生素B12濃度升高的病例中觀察到這種自身免疫機制[35]。因此，在使用維生素B12來預防或治療疾病時應注意控制維生素B12的劑量，并定期監(jiān)測維生素B12的血藥濃度，以防止血清中維生素B12過量。

4 小 結

綜上所述，本文總結了血清中高維生素B12與疾病之間已知的關聯(lián)。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)高血清維生素B12主要與相關實體瘤、血液系統(tǒng)疾病、肝和腎臟疾病、炎癥和自身免疫系統(tǒng)疾病和過量攝入等之間具有相關性，并且還與預后不良有關。但高維生素B12也許與許多其他知之甚少的疾病之間也存在一定的相關性，這就需要進一步的發(fā)現(xiàn)與研究。而對于疾病，早期診斷是治療的關鍵。因此，在上述疾病中，還需要進一步研究高血清維生素B12是否可以作為早期診斷的生物標記，并且是否具有臨床適用性，從而達到早診斷、早治療的目的。