徐杰，王敏，宋瑞，葛衛(wèi)紅，張尊建*

（1. 中國藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009；2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京210008）

近年來，藥源性糖尿病（drug-induced diabetes mellitus，DIDM）已逐漸成為一個全球性問題，雖然其確切發(fā)病率尚不清楚，但對各種藥物誘發(fā)DIDM的報道逐年增多。一項調(diào)查研究顯示，1 360例患者在使用糖皮質(zhì)激素、天冬酰胺酶等藥物的10年時間內(nèi)，DIDM的發(fā)生率約為10% ~ 20%[1]。DIDM是指藥物引起胰島素分泌不足或機體對胰島素的敏感性降低，造成糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血糖升高及尿糖陽性，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種繼發(fā)性糖尿病[2]。

DIDM的誘因主要分為藥物因素和機體因素。藥物因素包括藥物的種類和劑量，研究顯示，糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗精神病藥物和抗高血壓藥物致DIDM的發(fā)生率分別為65%、10% ~50%、22%和11%，其他藥物包括他汀類、生長抑素類似物、酪氨酸激酶抑制劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、干擾素、異煙肼和抗腫瘤藥物等也有致DIDM的副作用[3]。此外，長期大劑量服用上述藥物更易誘發(fā)DIDM[4]。機體因素方面，如身體質(zhì)量指數(shù)過大、空腹血糖受損、糖耐量異常、糖尿病家族史、血管疾病史和妊娠期糖尿病史等也是誘發(fā)DIDM的風(fēng)險因素[5]。

DIDM若不及時防控，不僅會誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病腎病、眼部疾病、糖尿病足及心腦血管疾病等[6]，還會誘導(dǎo)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如他汀類藥物誘導(dǎo)的DIDM可進(jìn)一步引發(fā)遺忘癥和神經(jīng)損傷等腦部疾病[7]。目前，停藥是逆轉(zhuǎn)DIDM的最佳選擇，但有部分藥物，如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和抗精神病藥物等臨床獲益風(fēng)險比高，且難以尋找到更適合的替代藥物，其致DIDM的不良反應(yīng)往往難以規(guī)避。基于此，臨床上采用常規(guī)2型糖尿病的治療方案防控DIDM，包括給予食物、運動療法及常規(guī)西藥治療等[4]。本文綜述了近年來DIDM發(fā)病機制的研究進(jìn)展，旨在為DIDM的預(yù)防與治療提供參考。

1 導(dǎo)致藥源性糖尿病的藥物類別

1.1 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）是廣泛應(yīng)用于肝、腎等實體器官移植和自身免疫病的免疫抑制劑，其通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶與T細(xì)胞核因子結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用[8]。他克莫司（tacrolimus，1）和環(huán)孢素A（cyclosporin，2）是最為經(jīng)典的2種CNI，其中，他克莫司的抗排斥作用是環(huán)孢素A的數(shù)十至數(shù)百倍，且肝腎功能損傷的發(fā)生率顯著低于環(huán)孢素A[9-11]。據(jù)統(tǒng)計，CNI所導(dǎo)致的DIDM發(fā)病率高達(dá)10% ~ 50%，已成為此類藥物的主要不良反應(yīng)之一[12-13]。

研究顯示，胰島β細(xì)胞功能障礙以及骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗是CNI誘發(fā)DIDM的主要途徑[14]。一方面，CNI可通過直接或間接作用引起胰島β細(xì)胞功能障礙。Drachenberg等[15]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可致小鼠胰島β細(xì)胞形態(tài)異常，包括核包涵體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的池擴張、空泡化、胞質(zhì)脫顆粒、細(xì)胞變性和死亡。CNI還可直接破壞胰島β細(xì)胞線粒體[16-17]進(jìn)而引發(fā)DIDM。同時，CNI對胰島β細(xì)胞的間接作用同樣不可忽視。磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，PKB）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與胰島β細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡密切相關(guān)。胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，Irs2）是胰島素-胰島素生長因子1信號通路的重要調(diào)節(jié)因子，可維持胰島β細(xì)胞存活并促進(jìn)其增殖。Soleimanpour等[18]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可同時下調(diào)PKB和Irs2的表達(dá)，抑制小鼠胰島β細(xì)胞增殖；另一方面，CNI通過影響骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖攝取或瘦素水平引起胰島素抵抗。骨骼肌是葡萄糖攝取的主要場所之一，CNI通過降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）在骨骼肌細(xì)胞質(zhì)膜中的表達(dá)，使葡萄糖攝取減少，引起胰島素抵抗[19]。此外，Chakkera等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CNI還可降低脂肪組織中瘦素受體的表達(dá)，上調(diào)瘦素水平，干擾胰島素在脂肪細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、葡萄糖轉(zhuǎn)運，并抑制骨骼肌糖原的合成，引起胰島素抵抗。

1.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素，包括皮質(zhì)醇、皮質(zhì)素和皮質(zhì)酮等。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用廣泛、作用復(fù)雜，且隨劑量不同而不同。生理條件下，糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)糖脂代謝，保持血糖穩(wěn)定；超生理狀態(tài)下，具有明顯的抗炎、抗免疫和抗休克等作用[21]。因此，糖皮質(zhì)激素在臨床上應(yīng)用非常廣泛，但長期使用或使用不當(dāng)可導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，其中，DIDM的發(fā)生率高達(dá)65%[3,22]。

已有研究顯示，糖皮質(zhì)激素可通過多種途徑誘發(fā)DIDM，包括損傷胰島β細(xì)胞功能和引起外周組織胰島素抵抗等[23-24]。首先，糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島β細(xì)胞的增殖與發(fā)育，減少胰島素分泌。Colvin等[25]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可直接上調(diào)有絲分裂基因-6（mitotic gene-6，Mig-6）的表達(dá)，從而抑制胰島β細(xì)胞表皮生長因子受體的下游信號，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞增殖受損，胰島素分泌減少。同時，胰腺十二指腸同源框1基因（pancreatic duodenal homeobox 1，Pdx1），又稱胰島素啟動基因，是胰島β細(xì)胞形成與成熟的標(biāo)志分子，也是胰腺定向發(fā)育成熟過程中最重要的轉(zhuǎn)錄因子。Valtat等[26]的研究顯示，糖皮質(zhì)激素通過刺激過氧化物酶體增殖物活化受體-γ協(xié)同刺激因子-1α（proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的 過表達(dá)，使糖皮質(zhì)激素受體/PGC-1α復(fù)合體與Pdx1結(jié)合，下調(diào)Pdx1的表達(dá)，進(jìn)而抑制胰島β細(xì)胞增殖。此外，Ranta等[27]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和皮質(zhì)類固醇受體誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究顯示，胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物exendin-4可減輕該效應(yīng)，有望成為預(yù)防或治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)DIDM的藥物。針對地塞米松（dexamethasone，3）致DIDM作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松通過上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和 IL-6 的水平，抑制GLUT4的表達(dá)并升高游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）水平，進(jìn)而引起胰島素抵抗[28]。

1.3 抗高血壓藥物

抗高血壓藥物是通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)等發(fā)揮降壓效果的一類藥物，主要包括噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑等。與鈣通道阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑相比，噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑類降壓藥物更易誘發(fā)DIDM[6]。

噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，4），主要通過抑制腎遠(yuǎn)端小管前段和近端小管對氯離子和鈉離子的重吸收，促進(jìn)遠(yuǎn)端小管和集合管的Na+-K+交換及K+分泌，達(dá)到排鈉利尿的作用[29]。胰島β細(xì)胞表面的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性鉀離子通道和L型鈣離子通道控制胰島素分泌，血糖升高使ATP敏感性鉀離子通道關(guān)閉，胰島素分泌增加，而噻嗪類利尿劑增加尿鉀流失，降低血清鉀離子水平，阻斷ATP敏感性鉀離子通道和L型鈣離子通道關(guān)閉，導(dǎo)致胰島素分泌減少[30]。

β受體阻滯劑，如阿替洛爾（atenolol，5）主要通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活發(fā)揮降壓作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)此類藥物可通過以下3種途徑誘發(fā)DIDM：1）減少胰島素分泌，同時阻斷β2受體以增強對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗作用，導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，血糖升高[31]；2）β1受體阻滯劑可減少心臟排血量，β2受體阻滯劑可降低外周血流向骨骼肌以及防止外周血管舒張，兩者均可減少外周組織對葡萄糖攝取，引起胰島素抵抗[32]；3）造成糖原分解和血脂水平紊亂，包括三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低，過量的TG在轉(zhuǎn)運貯存過程中會消耗大量的胰島素，導(dǎo)致機體胰島素不足，血糖升高[23]。

1.4 調(diào)脂及抗動脈粥樣硬化藥物

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂及抗動脈粥樣硬化藥物，其通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，使胞內(nèi)膽固醇合成減少，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）受體的數(shù)量和活性反饋性增加，減少血清膽固醇，發(fā)揮降脂作用[17]。近年研究顯示，他汀類藥物（如洛伐他汀，lovastatin，6）誘發(fā)DIDM的途徑主要包括抑制胰島素分泌和降低胰島素敏感性。

在抑制胰島素分泌方面，降低GLUT2的表達(dá)、降低輔酶Q10的含量和增加LDL-C的攝取等是他汀類藥物致DIDM的主要途徑。Mcguire等[33]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可降低GLUT2的mRNA及蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制葡萄糖激酶磷酸化，阻斷ATP敏感性鉀離子通道和電壓門鈣離子通道介導(dǎo)的信號級聯(lián)，使胰島素分泌減少。輔酶Q10是人體內(nèi)一種重要的抗氧化劑和自由基清除劑，具有減少氧化應(yīng)激損傷的作用。他汀類藥物通過降低體內(nèi)輔酶Q10的含量，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激損傷，ATP合成減少，從而使胰島素分泌減少[34]。Donath等[35]研究顯示，他汀類藥物在發(fā)揮降脂作用的同時，也會增加LDL-C的攝取，誘導(dǎo)促炎和促氧化級聯(lián)反應(yīng)，損壞胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。此外，其他研究證實，他汀類藥物還可引發(fā)骨骼肌炎癥，造成線粒體功能障礙[36]，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進(jìn)一氧化氮的生成與利用[37]，進(jìn)而損傷胰島β細(xì)胞，影響胰島素的分泌。

在降低胰島素敏感性方面，他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA還原酶活性或體內(nèi)脂聯(lián)素合成而誘發(fā)DIDM。Nakata等[38]研究發(fā)現(xiàn)，給予他汀類藥物后，HMG-CoA還原酶活性降低，類異戊二烯膽固醇前體合成減少，使GLUT4表達(dá)降低，導(dǎo)致葡萄糖攝取減少和胰島素敏感性降低；他汀類藥物還可降低體內(nèi)脂聯(lián)素的合成，抑制腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的活性和乙酰輔酶A的磷酸化，導(dǎo)致肌肉組織的葡萄糖攝取減少及肝糖原異生增加，使胰島素敏感性降低[34]。脂聯(lián)素合成減少還可降低p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）的活性，阻斷其下游信號分子過氧化物酶增殖子活化受體α（peroxidase proliferator activates receptor，PPARα）的活化，進(jìn)而抑制肝臟及骨骼肌內(nèi)脂肪酸氧化，使胰島素敏感性降低[34]。

1.5 抗精神病藥物

抗精神病藥物主要用于治療精神障礙，如精神分裂癥和精神病心境障礙等。同時，此類藥物可引起錐體外系反應(yīng)、自主神經(jīng)紊亂和內(nèi)分泌代謝異常等多種不良反應(yīng)，而DIDM是內(nèi)分泌代謝異常不良反應(yīng)中最主要的一種?？咕癫∷幬锟勺钄嘟M胺H1而增加食欲，并拮抗5-羥色胺受體降低飽腹感，導(dǎo)致患者進(jìn)食量增加。如果長期飲食過量，易引起肥胖，從而誘發(fā)DIDIM[39-40]?？咕癫∷幬镞€可上調(diào)大鼠脂肪細(xì)胞中甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1） 的表達(dá)，上調(diào)脂肪酸生物合成相關(guān)酶（如脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶）的表達(dá)，使脂肪酸合成增加[41-42]，進(jìn)而在mRNA和蛋白水平降低GLUT4的表達(dá)，減少葡萄糖攝取。同時，脂肪酸合成增加造成的脂肪堆積會導(dǎo)致TNF-α水平升高，進(jìn)而抑制胰島素受體磷酸化，減少胰島素刺激的葡萄糖攝取，最終引起胰島素抵抗[43-44]。

抗精神病藥物中，奧氮平（olanzapine，7）和氯氮平（clozapine，8）所致DIDM發(fā)生率最高。研究顯示，使用奧氮平治療1年的患者，發(fā)生DIDM的風(fēng)險是未用藥患者的7.44倍；在氯氮平治療5年的患者中，30%發(fā)生了DIDM[45]。除引發(fā)胰島素抵抗外，兩者對胰島素分泌也有一定影響。奧氮平可降低膜相關(guān)的神經(jīng)氨酸酶-1（neuraminidase-1，Neu-1）的活性，阻斷Neu-1與G蛋白偶聯(lián)受體神經(jīng)介質(zhì)B的相互作用，從而抑制成纖維細(xì)胞中胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like growth factor receptor 1，IGF-1R）的表達(dá)和胰島素受體底物（insulin receptor substrate 1，IRS-1）的磷酸化，使胰島素分泌減少[45]。氯氮平可直接作用于胰島β細(xì)胞，引起β細(xì)胞損傷與凋亡，導(dǎo)致胰島素分泌減少[46]。此外，Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷由線粒體凋亡途徑介導(dǎo)，其受促凋亡蛋白如Bak、Bax、Bid、Bim、Bcl等相關(guān)死亡啟動子和抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1等的調(diào)控，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的比例改變可誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，促進(jìn)凋亡蛋白酶激活因子/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9（cysteinyl aspartate specific proteinase 9，Caspase-9）復(fù)合物的形成，導(dǎo)致Caspase-3活化，從而引起胰島β細(xì)胞凋亡。

1.6 其他類藥物

除上述5類藥物外，部分抗腫瘤、抗病毒和抗結(jié)核病藥物也被報道具有致DIDM的不良反應(yīng)[48-49]。特異性靶向IGF-1R的單克隆抗體通過抑制IGF-1R和胰島素受體（insulin receptor，IR）的表達(dá)，從而阻斷磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長與增殖的作用，而IGF-1R具有促進(jìn)胰島素分泌的功能。此外，IR能夠特異性識別血液中的胰島素并與之結(jié)合，介導(dǎo)胰島素發(fā)揮生物功能，如促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖等。長期使用此類藥物會抑制胰島素的分泌與功能，增加DIDM的發(fā)生風(fēng)險[50]。L-天冬酰胺酶在臨床上常用于治療白血病、惡性淋巴瘤等疾病，DIDM是其常見不良反應(yīng)之一。Ahmad等[51]研究發(fā)現(xiàn)，L-天冬酰胺酶引起的胰腺炎可直接損傷胰島β細(xì)胞，使胰島素分泌減少；此外，從結(jié)構(gòu)上看，天冬酰胺是胰島素的重要組成部分，胰島素分子中含有3個天冬酰胺基團(tuán)，L-天冬酰胺酶會消耗天冬酰胺，導(dǎo)致底物缺乏使體內(nèi)胰島素合成減少[52]。

抗病毒藥物包括廣譜抗病毒藥、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑等，其對體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有較大影響。Vyas等[53]對抗病毒藥物利托那韋（ritonavir，9）干預(yù)的野生型對照小鼠和GLUT4基因敲除（G4KO）小鼠的對比研究發(fā)現(xiàn)，對照小鼠的葡萄糖耐量、外周胰島素敏感性和血清瘦素水平均顯著降低，而G4KO小鼠未發(fā)生上述現(xiàn)象。由此可見，利托那韋是GLUT4的可逆非競爭性抑制劑，可直接作用于GLUT4而影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。異煙肼是常見的抗結(jié)核病藥物，通過降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸水平阻斷三羧酸循環(huán)，并刺激胰高血糖素的分泌，且其代謝產(chǎn)物乙酰肼具有較強的肝毒性，均會影響葡萄糖代謝，致使血糖升高，誘發(fā)DIDM[54]。

2 結(jié)語與展望

綜上所述，藥物進(jìn)入體內(nèi)后，一方面可直接損傷胰島β細(xì)胞，減少胰島素的分泌。另一方面，藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制GLUT4，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運與攝取；下調(diào)PKB、Irs2和Pdx1的表達(dá)，抑制胰島β細(xì)胞的增殖；抑制IGF-1R與IRS-1的磷酸化，使胰島素分泌減少；抑制脂聯(lián)素的合成，降低胰島素敏感性等。越來越多的證據(jù)顯示，DIDM的發(fā)病機制十分復(fù)雜，藥物可通過作用于不同的代謝酶和轉(zhuǎn)運體等而影響胰島素的合成、分泌及作用（見表1），進(jìn)而導(dǎo)致DIDM。

表1 不同藥物誘發(fā)DIDM的發(fā)病機制總結(jié)Table 1 Summary of pathogenesis of different drugs inducing DIDM

隨著藥物毒理學(xué)的發(fā)展與臨床研究的不斷深入，新的DIDM發(fā)病機制將會不斷被揭示，進(jìn)一步聚焦與發(fā)病機制相關(guān)信號通路上游的作用靶點，更加科學(xué)、準(zhǔn)確、精細(xì)地闡釋DIDM的發(fā)生發(fā)展過程。相信未來將會有更多、更有效的預(yù)防、診斷和治療DIDM的手段，降低DIDM的發(fā)病率或提高其治愈率。

續(xù)表1