李長(zhǎng)青，張彥彥，姚佩穎，肖瑤，王雪云，高語(yǔ)晨，楊建紅*

（1.精鼎醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)有限公司，上海200120；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院，北京100055；3.締脈生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司，上海201210）

2020年7月1日，我國(guó)新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）正式實(shí)施[1]。新版GCP總則規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對(duì)科學(xué)和社會(huì)的獲益[1]。但不同于以個(gè)體性治療為基本方法的臨床治療，臨床藥物試驗(yàn)需要按照嚴(yán)格的科學(xué)設(shè)計(jì)方案來(lái)進(jìn)行，同時(shí)，為保證研究的科學(xué)性和有效性，減少人為偏倚，研究還應(yīng)采用隨機(jī)、對(duì)照（甚至安慰劑對(duì)照）、盲法等方法，嚴(yán)格限制劑量的變化和伴隨藥物的使用，其主要是為了確保試驗(yàn)藥物的療效與安全性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）勝過(guò)臨床判斷、病例報(bào)告和觀察研究，并已成為醫(yī)學(xué)界的黃金證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。此外， RCT成為監(jiān)管過(guò)程的關(guān)鍵部分，新療法借此進(jìn)入藥物市場(chǎng)。隨機(jī)和盲法會(huì)與受試者的個(gè)人利益發(fā)生沖突。發(fā)生這種沖突的原因是，當(dāng)進(jìn)行隨機(jī)化和盲法試驗(yàn)時(shí)，患者無(wú)法享受針對(duì)其病情的個(gè)性化治療決策。

隨著創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，倫理委員會(huì)作為受試者權(quán)益監(jiān)管的主體部門(mén)，在保障受試者的權(quán)益和安全上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。從各國(guó)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)管理中發(fā)揮著重要的作用。倫理不分國(guó)界，對(duì)受試者的關(guān)愛(ài)和保護(hù)也不分國(guó)界。

近年來(lái)，我國(guó)的倫理委員會(huì)發(fā)展迅速，但同時(shí)也存在較多問(wèn)題。歐盟、英國(guó)和美國(guó)等國(guó)家和地區(qū)的倫理委員會(huì)制度相對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)，較為完善，在倫理委員會(huì)的科學(xué)發(fā)展、專(zhuān)業(yè)化建設(shè)方面有值得我們借鑒的經(jīng)驗(yàn)。本文分析了歐盟、英國(guó)和美國(guó)的倫理委員會(huì)管理制度、倫理審查原則和審查效率，旨在為進(jìn)一步完善我國(guó)的倫理委員會(huì)管理制度提供參考。

1 倫理委員會(huì)管理制度簡(jiǎn)介

1.1 美國(guó)倫理委員會(huì)管理制度

美國(guó)倫理審查的法律源于美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)》第21章第56部分（21CFR56）——倫理機(jī)構(gòu)審查 委 員 會(huì) （Institutional Review Board，IRB）、21CFR50——保護(hù)人體受試者和21CFR312——新藥研究申請(qǐng)[2]，依據(jù)以上3部法律，美國(guó)的倫理委員會(huì)體系是非政府并由分散的臨床研究IRB組成。根據(jù)美國(guó)FDA規(guī)定，IRB是已被正式指定用于審查和監(jiān)測(cè)涉及人類(lèi)受試者的生物醫(yī)藥研究的組織，該組織有批準(zhǔn)、要求修改（已獲得批準(zhǔn)）和不批準(zhǔn)研究的權(quán)力。IRB通過(guò)事先和定期審查知情同意文件和研究者手冊(cè)等研究資料確保研究步驟的適當(dāng)性，以保護(hù)作為研究對(duì)象的人類(lèi)的權(quán)益。

IRB在大學(xué)，醫(yī)院，私人、非營(yíng)利或營(yíng)利性組織中建立，主要由美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部（Department of Health and Human Services，DHHS）下屬的2個(gè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)監(jiān)管，即美國(guó)FDA和人類(lèi)研究保護(hù)辦公室（Office of Human Research Protection，OHRP）。OHRP主要通過(guò)對(duì)倫理委員會(huì)的注冊(cè)以及承諾書(shū)制度進(jìn)行監(jiān)管，F(xiàn)DA主要通過(guò)行政手段以及核查的方式對(duì)倫理委員會(huì)的具體運(yùn)行進(jìn)行監(jiān)管[3]。此外，根據(jù)聯(lián)邦政府的《通用規(guī)則》、《經(jīng)修訂的通用規(guī)則》以及國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）制定的《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（也稱ICH-E6），IRB必須建立并遵循相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）。美國(guó)臨床試驗(yàn)的倫理審評(píng)是非集中的，申辦者必須取得針對(duì)每項(xiàng)研究的所在研究機(jī)構(gòu)或者中心倫理審查批準(zhǔn)[4]。

1.2 歐盟倫理委員會(huì)管理制度

歐盟獨(dú)立倫理委員會(huì)（Independent Ethics Committee，IEC）[5]是負(fù)責(zé)監(jiān)督歐盟成員國(guó)的醫(yī)學(xué)或人體研究的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)確保醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)和人體研究按照國(guó)家和國(guó)際法以合乎道德的方式進(jìn)行研究。

IEC是由醫(yī)學(xué)/科學(xué)專(zhuān)業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)/非科學(xué)成員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是確保參與生物醫(yī)學(xué)研究的人類(lèi)受試者的權(quán)利得到保護(hù)，并負(fù)責(zé)審查、批準(zhǔn)、跟蹤審查研究方案、獲得和記錄研究對(duì)象知情同意所用的方法和材料。

隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)指令的出臺(tái)，歐盟設(shè)想在歐洲范圍內(nèi)統(tǒng)一設(shè)立研究倫理委員會(huì)（Research Ethics Committee，REC），該倫理委員會(huì)職責(zé)包括評(píng)估試驗(yàn)提案所需的時(shí)間和委員會(huì)應(yīng)該考慮的其他問(wèn)題。

IEC包括：英國(guó)的 REC、荷蘭的醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)、瑞典道德審查委員會(huì)、法國(guó)的個(gè)人保護(hù)委員會(huì)。本文將以瑞典的道德審查委員會(huì)為例進(jìn)行具體闡述。2004年1月1日瑞典修訂了《涉及人的研究倫理審查法案》。在配合新法律的同時(shí)，瑞典設(shè)立了1個(gè)中央倫理審查委員會(huì)并根據(jù)地理區(qū)域建立6個(gè)區(qū)域?qū)彶閭惱砦瘑T會(huì)。6個(gè)區(qū)域倫理審查委員會(huì)均設(shè)立在各個(gè)地區(qū)的大學(xué)內(nèi)，如哥德堡大學(xué)、林雪平大學(xué)、瑞典隆德大學(xué)、斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學(xué)院、瑞典于默奧大學(xué)和烏普薩拉大學(xué)。2019年1月1日，6個(gè)區(qū)域委員會(huì)合并為1個(gè)機(jī)構(gòu)即瑞典倫理審查機(jī)構(gòu)，總部位于烏普薩拉。中央倫理審查委員會(huì)已改名為倫理審查上訴委員會(huì)。

1.3 英國(guó)倫理委員會(huì)管理制度

英國(guó)倫理委員會(huì)管理制度由英國(guó)統(tǒng)一建立和監(jiān)管，從法律法規(guī)到具體操作規(guī)程，從各級(jí)監(jiān)管部門(mén)職能設(shè)置到各部門(mén)間的協(xié)調(diào)，都有明確細(xì)致的劃分。

2004年的《人體醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)法規(guī)》中提出“英國(guó)倫理委員會(huì)管理機(jī)構(gòu)”的建立，并要求其負(fù)責(zé)建立、監(jiān)管英國(guó)的倫理委員會(huì)，為落實(shí)法規(guī)以及保障和支持在英國(guó)國(guó)家健康服務(wù)體系（National Health Service，NHS）中開(kāi)展的研究項(xiàng)目的倫理審查，包括地方政府的衛(wèi)生和社會(huì)護(hù)理部門(mén)以及這些授權(quán)機(jī)構(gòu)認(rèn)可或建立的倫理委員會(huì)[6]。2007 年 4月，英國(guó)國(guó)家倫理委員服務(wù)體系（National Research Ethics Service，NRES）成立，將英國(guó)的研究倫理委員會(huì)中央辦公室（Central Office for Research Ethics Committee，COREC）和英格蘭NHS的REC合并在一起，對(duì)英國(guó)范圍內(nèi) NHS研究倫理審查進(jìn)行監(jiān)管。

2011年英國(guó)設(shè)立了健康研究管理機(jī)構(gòu)（Healthy Research Authority，HRA），研究倫理服務(wù)（Research Ethics Service，RES）的這一體系的職能通過(guò)HRA機(jī)構(gòu)執(zhí)行。

HRA的主要職能包括：與健康和社會(huì)保健研究相關(guān)的監(jiān)管實(shí)踐的協(xié)調(diào)和標(biāo)準(zhǔn)化的職能、與REC有關(guān)的職能、作為英國(guó)倫理委員會(huì)管理局成員的職能、與患者保密信息處理的批準(zhǔn)有關(guān)的職能。HRA的核心職能之一就是提供研究倫理服務(wù)，通過(guò)REC對(duì)NHS內(nèi)的研究項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查，英國(guó)有80多個(gè)NHS研究倫理委員會(huì)，他們的存在是為了保障研究參與者的權(quán)利、安全、尊嚴(yán)和福祉。

對(duì)于不在NHS體系內(nèi)研究項(xiàng)目的倫理審查，可以通過(guò)英國(guó)國(guó)防部研究倫理委員會(huì)（The Ministry of Defence Research Ethics Committee，MoDREC） 或者英國(guó)高等教育機(jī)構(gòu)研究倫理委員會(huì)途徑進(jìn)行審查。

2 國(guó)外倫理委員會(huì)的構(gòu)成

倫理委員會(huì)的構(gòu)成要求是保障倫理審查能力以及倫理審查獨(dú)立性的重要手段。各國(guó)對(duì)倫理委員會(huì)構(gòu)成成員的資質(zhì)以及構(gòu)成組合等，均有不同的要求。

美國(guó)在21CFR 第56部分第107條對(duì)倫理委員會(huì)的構(gòu)成作了以下規(guī)定：1）倫理委員會(huì)必須至少由5名具有不同背景的成員構(gòu)成，目的是能夠?qū)C(jī)構(gòu)的研究活動(dòng)進(jìn)行完整且充分的審評(píng)。IRB的資質(zhì)需要考慮成員的經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)技能以及背景的多樣化，包括種族、性別、文化背景、對(duì)社區(qū)態(tài)度等問(wèn)題的敏感性等。除了具備審查特定研究活動(dòng)所需的專(zhuān)業(yè)能力外，IRB 還應(yīng)當(dāng)能夠基于研究機(jī)構(gòu)的承諾和制度、相關(guān)法律法規(guī)及專(zhuān)業(yè)行為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)確定擬開(kāi)展研究的可接受程度。因此，IRB成員應(yīng)當(dāng)也包括在該領(lǐng)域擅長(zhǎng)的成員。如果IRB的定期審查涉及特殊人群，如兒童、囚犯、孕婦、生理或心理殘障人士，則需要考慮納入1個(gè)或多個(gè)在該領(lǐng)域較為專(zhuān)長(zhǎng)且有經(jīng)驗(yàn)的人員。2）IRB的工作必須避免歧視狀況的發(fā)生，成員不能全部由男性或女性構(gòu)成，或由同一機(jī)構(gòu)的2種性別的成員構(gòu)成，也不能由同一職業(yè)的人員構(gòu)成。3）每個(gè)倫理委員會(huì)至少應(yīng)包括1名與該機(jī)構(gòu)無(wú)關(guān)的成員，且該成員不構(gòu)成與該機(jī)構(gòu)有關(guān)人員的直系親屬關(guān)系。4）除提供倫理委員會(huì)要求的信息外，倫理委員會(huì)不得讓成員參與和其有利益沖突的任何項(xiàng)目的初始或持續(xù)審查。5）IRB 可自行決定邀請(qǐng)?jiān)谔厥忸I(lǐng)域有專(zhuān)長(zhǎng)的個(gè)人協(xié)助審查復(fù)雜問(wèn)題，這些問(wèn)題所需的能力超出了 IRB 現(xiàn)有專(zhuān)業(yè)知識(shí)。 這些人員不得參與IRB 的投票活動(dòng)[7]。美國(guó)要求倫理委員會(huì)必須由至少5名具有不同背景的成員來(lái)完成倫理審評(píng)。成員必須具備審評(píng)研究活動(dòng)的專(zhuān)業(yè)能力并能夠根據(jù)機(jī)構(gòu)任務(wù)和規(guī)定、法律和標(biāo)準(zhǔn)判斷研究的可接受性。最低限度，每個(gè)倫理委員會(huì)必須包括如下成員：1名主要關(guān)注科學(xué)事務(wù)的成員、1名主要關(guān)注非科學(xué)事務(wù)的成員以及1名與機(jī)構(gòu)無(wú)關(guān)聯(lián)的人士[7]。

由英國(guó)衛(wèi)生部門(mén)認(rèn)可的倫理委員會(huì)成員最多不超過(guò)18人，參會(huì)人數(shù)不少于7人。成員須具備審查臨床試驗(yàn)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和倫理方面所需的資格和經(jīng)驗(yàn)。成員的構(gòu)成考慮年齡、殘疾、性別、婚姻和民事伴侶關(guān)系、懷孕和生育、種族、宗教或信仰、性別和性取向，非專(zhuān)業(yè)人員至少占1/3[8]。在成員的委任上，應(yīng)當(dāng)遵循公開(kāi)透明的程序。委員會(huì)成員的每期任職有效期最長(zhǎng)為5年，任職結(jié)束可以續(xù)期，成員通常不應(yīng)在同一倫理委員會(huì)連續(xù)服務(wù)超過(guò)2個(gè)連續(xù)5年，并且成員可以隨時(shí)辭職。成員必須對(duì)所有與倫理審查相關(guān)的事項(xiàng)保密，并拒絕任何與自身有利益沖突的項(xiàng)目。

瑞典的倫理審查上訴委員會(huì)由1名主席和6名成員組成。其中，2名成員代表公共利益，其他成員是具有科學(xué)能力的成員。瑞典倫理審查機(jī)構(gòu)分為6個(gè)業(yè)務(wù)區(qū)域，在每個(gè)業(yè)務(wù)區(qū)域，至少有1個(gè)醫(yī)療部門(mén)和1個(gè)審查其他研究的部門(mén)。該機(jī)構(gòu)共有18個(gè)部門(mén)。每個(gè)部門(mén)由10名具有科學(xué)背景的代表和5名來(lái)自公眾的代表組成。部門(mén)主席必須是現(xiàn)任或曾任法官。

3 國(guó)外倫理委員會(huì)的法律法規(guī)梳理

美國(guó)、歐盟和英國(guó)等國(guó)家和地區(qū)紛紛制定了一系列的法律法規(guī)以規(guī)范各國(guó)及地區(qū)的倫理委員會(huì)管理制度。本文對(duì)美國(guó)、歐盟和英國(guó)等國(guó)家和地區(qū)的倫理委員會(huì)法律法規(guī)進(jìn)行梳理，以期為完善我國(guó)的倫理委員會(huì)管理制度提供參考。

3.1 美國(guó)倫理委員會(huì)的法律法規(guī)梳理

美國(guó)在歷史上進(jìn)行過(guò)幾項(xiàng)不符合倫理的研究，最終導(dǎo)致了有關(guān)保護(hù)人類(lèi)受試者的政策和法規(guī)的出臺(tái)（見(jiàn)表1），以立法的形式確立了IRB的地位。美國(guó)先后于1974年和1981年頒布了聯(lián)邦法律45CFR46和21CFR56，之后歷經(jīng)多次修改成為美國(guó)監(jiān)管IRB 工作的主要依據(jù)。

表1 美國(guó)倫理委員會(huì)法律法規(guī)梳理[9-10]Table 1 Laws and regulations for Ethics Committees in the USA

3.2 歐盟倫理委員會(huì)的法律法規(guī)梳理

2001年，歐盟人用藥品臨床試驗(yàn)指令2001/20/EC的頒布，意味著歐盟開(kāi)始對(duì)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展進(jìn)行統(tǒng)一，其中也對(duì)倫理委員會(huì)的監(jiān)督審查職能進(jìn)行了規(guī)定。2014年4月16日人用藥品臨床試驗(yàn)法規(guī)Reg.（EU）No 536/2014取代2001/20/EC指令，監(jiān)管歐盟臨床試驗(yàn)法律。Reg.（EU）No 536/2014 更強(qiáng)調(diào)通過(guò)對(duì)受試者持續(xù)關(guān)注與保護(hù)，將科學(xué)與倫理緊密相連，保障受試者權(quán)益（見(jiàn)表2）。

表2 歐盟倫理委員會(huì)法律法規(guī)梳理Table 2 Laws and regulations for Ethics Committees in the European Union

3.3 英國(guó)倫理委員會(huì)的法律法規(guī)梳理

為規(guī)范英國(guó)的倫理委員會(huì)管理制度，真正做到有法可依、有章可循，英國(guó)制定了一系列具有權(quán)威性且內(nèi)容完備的法規(guī)文件（見(jiàn)表3）。

表3 英國(guó)倫理委員會(huì)法律法規(guī)梳理Table 3 Laws and regulations for Ethics Committees in the United Kingdom

4 國(guó)外倫理審查的原則

倫理審查的原則是在開(kāi)展倫理審查具體工作過(guò)程中需要貫穿始終的基本原則，是實(shí)現(xiàn)倫理審查保護(hù)受試者目的的具體體現(xiàn)，也是保障倫理審查質(zhì)量的重要方式。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、ICH、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）均設(shè)立了開(kāi)展人體研究的倫理原則。各國(guó)根據(jù)情況，為規(guī)范和提高倫理審查質(zhì)量，也分別規(guī)定了倫理審查的原則。

美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)》在第45主題的第46章第1部分確定了有關(guān)保護(hù)人體試驗(yàn)受試者的基本原則[18]。美國(guó)倫理審查的基本原則包括3項(xiàng)： 1）對(duì)人尊重，認(rèn)識(shí)到每個(gè)人都享有自主權(quán)并有權(quán)獲得尊重，因此當(dāng)研究者邀請(qǐng)相關(guān)人員參與研究時(shí)，必須詳實(shí)告知其研究的相關(guān)資訊，并尊重其自主選擇獲得自愿參與同意書(shū)，以示尊重； 2）善意福祉，為促使相關(guān)研究者致力于高品質(zhì)的研究，以確保研究對(duì)象的權(quán)益并提升其福祉，要求研究者必須盡到保護(hù)每位受試者的責(zé)任，研究的執(zhí)行應(yīng)該是讓受試者受益，擴(kuò)大可預(yù)見(jiàn)的利益，并將可能的傷害降到最低； 3）公平正義，要求研究者必須公平對(duì)待所有的受試者，同時(shí)也確保所有同意參與研究的受試者，均能受到公平一致的善意對(duì)待。特別是對(duì)待孕婦、囚犯、兒童等弱勢(shì)群體更應(yīng)當(dāng)關(guān)注公平正義原則。

歐盟臨床試驗(yàn)法規(guī)[Reg.（EU）No 536/2014]確定的人體研究基本原則：保護(hù)試驗(yàn)參與者的權(quán)利和安全、確保數(shù)據(jù)的可靠性和穩(wěn)健性以及在研究中遵守GCP。

英國(guó)在由經(jīng)濟(jì)與社會(huì)研究理事會(huì)（Economic and Social Research Council，ESRC）頒布的《研究倫理架構(gòu)》（Framework for Research Ethics，F(xiàn)RE）中強(qiáng)調(diào)了6項(xiàng)倫理審查的原則，包括：1）受試者應(yīng)自愿參加，不受任何脅迫或不當(dāng)影響，其權(quán)利、尊嚴(yán)和獨(dú)立應(yīng)受到尊重并得到適當(dāng)保護(hù)；2）研究應(yīng)該是值得的，并提供超過(guò)任何風(fēng)險(xiǎn)或危害的價(jià)值。研究人員應(yīng)致力于最大程度地提高研究收益和降低對(duì)受試者及研究人員造成傷害的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過(guò)強(qiáng)有力的預(yù)防措施減輕所有潛在的風(fēng)險(xiǎn)和傷害；3）應(yīng)向研究人員和受試者提供有關(guān)研究目的、方法和預(yù)期用途，參與的研究?jī)?nèi)容以及所涉及的風(fēng)險(xiǎn)和利益等信息；4）應(yīng)尊重受試者個(gè)人和群組的匿名需求，并應(yīng)遵守受試者關(guān)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)和個(gè)人信息的保密要求；5）研究在設(shè)計(jì)/審查和執(zhí)行等過(guò)程中應(yīng)確保符合公認(rèn)的誠(chéng)信標(biāo)準(zhǔn)，并確保質(zhì)量和透明度；6）研究的獨(dú)立性應(yīng)明確，任何利益沖突或偏見(jiàn)均應(yīng)明確。

5 倫理審查效率

從各國(guó)倫理委員會(huì)的建立和發(fā)展來(lái)看，提高審查效率越來(lái)越成為倫理委員會(huì)需要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)之一。

5.1 倫理審查模式

美國(guó)IRB有3種，分別是中心IRB、商業(yè)IRB和當(dāng)?shù)豂RB。大多數(shù)研究方案提交給當(dāng)?shù)豂RB進(jìn)行審批。一些多中心的臨床試驗(yàn)可以提交給中心IRB進(jìn)行審查。中心IRB，如美國(guó)國(guó)家癌癥研究機(jī)構(gòu)中心IRB和美國(guó)家庭醫(yī)生學(xué)會(huì)國(guó)家研究網(wǎng)絡(luò)IRB，可以作為多中心臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的唯一IRB。使用中心IRB可以提高多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的質(zhì)量和效率。美國(guó)FDA和OHRP鼓勵(lì)多中心臨床試驗(yàn)使用中心IRB。商業(yè)IRB屬于中立性質(zhì)，不隸屬于任何研究機(jī)構(gòu)。商業(yè)化IRB減輕了因研究方案數(shù)量和復(fù)雜性日益增加而產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)[19]。

英國(guó)在1991年就設(shè)立了首個(gè)正式的LREC，1997年發(fā)布指導(dǎo)原則規(guī)定在英國(guó)NHS中成立“多中心研究倫理委員會(huì)（multi-centre research ethics committees，MREC）”。具有4個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以上的多中心臨床試驗(yàn)需將審查資料遞交MREC進(jìn)行倫理審查。MREC通過(guò)審查后回復(fù)試驗(yàn)方案主要研究者（principal investigator，PI），PI繼而向各LREC提出審查申請(qǐng)。在責(zé)任分擔(dān)方面，MREC應(yīng)確保國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)（multi-regional clinical trial，MRCT）方案的科學(xué)性及倫理性，LREC考慮當(dāng)?shù)匮芯咳藛T的匹配性、當(dāng)?shù)匮芯凯h(huán)境和設(shè)施的批準(zhǔn)以及具體的與當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)有關(guān)的問(wèn)題，二者無(wú)從屬關(guān)系。MREC/LREC模式形成英國(guó)特有的審查機(jī)制[20]，用以簡(jiǎn)化多中心研究的審批流程。

以歐盟成員國(guó)——瑞典為例介紹倫理審查模式。瑞典實(shí)行的是獨(dú)立審查模式。申請(qǐng)人需要向倫理審查機(jī)構(gòu)遞交審查申請(qǐng)資料，如果是臨床藥物試驗(yàn)，還必須同時(shí)向醫(yī)療產(chǎn)品管理局提出申請(qǐng)。通常，倫理審查機(jī)構(gòu)應(yīng)在收到完整的申請(qǐng)和費(fèi)用后60 d內(nèi)做出決定。如果倫理審查機(jī)構(gòu)做出了不利于研究負(fù)責(zé)人的決定，研究負(fù)責(zé)人可以向倫理審查上訴委員會(huì)提出申訴。申訴必須向倫理審查上訴委員會(huì)提出，但必須提交給倫理審查機(jī)構(gòu)，由該機(jī)構(gòu)檢查申訴是否及時(shí)收到。然后，倫理審查機(jī)構(gòu)將上訴和所有附屬文件發(fā)送到倫理審查上訴委員會(huì)。倫理審查上訴委員會(huì)除審查有異議的申訴的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目外，還審查由于倫理審查機(jī)構(gòu)對(duì)倫理審查的結(jié)果沒(méi)有達(dá)成一致意見(jiàn)的項(xiàng)目。瑞典的這種審查模式類(lèi)似美國(guó)的獨(dú)立審查模式。

5.2 倫理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)審查和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審查

美國(guó) IRB和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（investigational new drug, IND）審查無(wú)明確先后關(guān)系。IRB審查和IND的 30 d審查是2項(xiàng)單獨(dú)的審查項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)必須在2項(xiàng)審查均完成時(shí)才能開(kāi)始。IRB首次審查完成，但美國(guó)FDA對(duì)IND 30 d審查沒(méi)有結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)也不能啟動(dòng)。IND審查結(jié)束，IRB審查沒(méi)完成時(shí)，試驗(yàn)也不能啟動(dòng)。IRB審查資料要求申請(qǐng)人提供IND編號(hào)。在FDA 對(duì)IND 30 d審查期間，若FDA要求變更試驗(yàn)方案，則試驗(yàn)即使在IRB初次審查通過(guò)有效的情況下，也不能開(kāi)展試驗(yàn)直到問(wèn)題被解決，且試驗(yàn)變更內(nèi)容也要提交IRB審查。在FDA和IRB同時(shí)批準(zhǔn)變更的情況下才能開(kāi)展試驗(yàn)。

歐盟臨床試驗(yàn)法規(guī)[Reg.（EU）No 536/2014]取代了歐盟臨床試驗(yàn)指令（Dir. 2001/20/EC）。新法規(guī)的一個(gè)重大變化是規(guī)定臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（clinical trial application，CTA）須同時(shí)提交科學(xué)和倫理申請(qǐng)資料包。CTA的申請(qǐng)資料統(tǒng)一要求為2部分：第1部分是臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、技術(shù)性資料，包括如醫(yī)藥產(chǎn)品的制造和標(biāo)簽，臨床試驗(yàn)方法等，其總體目標(biāo)是評(píng)估對(duì)研究對(duì)象的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)；第2部分是相關(guān)的倫理審查問(wèn)題，如知情同意和招聘研究對(duì)象、獎(jiǎng)勵(lì)或補(bǔ)償研究對(duì)象、數(shù)據(jù)保護(hù)、調(diào)查人員和審查地點(diǎn)的適用性以及損害賠償。第1部分科學(xué)性審查將由歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）評(píng)估；第2部分的倫理審查根據(jù)有關(guān)會(huì)員國(guó)的法律進(jìn)行。而目前歐盟各成員國(guó)倫理審查的情況各不相同，在一些國(guó)家，如希臘，倫理委員會(huì)只負(fù)責(zé)評(píng)估的第2部分（倫理申請(qǐng)資料），而第1部分（科學(xué)評(píng)估）根據(jù)歐盟臨床試驗(yàn)法規(guī)第6條由其他主管機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。在其他國(guó)家，如德國(guó)，倫理委員會(huì)評(píng)估包括科學(xué)質(zhì)量、合規(guī)性在內(nèi)的全面評(píng)估和倫理審查。

隨著英國(guó)退歐過(guò)渡期于2020年12月31日結(jié)束，《人體醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)法規(guī)》的現(xiàn)行版本為《2019年人類(lèi)使用藥品（臨床試驗(yàn)）（修正）（歐盟退出）條例》。在英國(guó)進(jìn)行的試驗(yàn)用藥品（CTIMP）臨床試驗(yàn)受《人用藥品（臨床試驗(yàn)）法規(guī)》（2004修訂版）的監(jiān)管。在第17條“申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的授權(quán)”的規(guī)定中，要求如果有與該試驗(yàn)相關(guān)的倫理委員會(huì)意見(jiàn)副本，則需同時(shí)提交[18]。

藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）是負(fù)責(zé)英國(guó)臨床試驗(yàn)審批、監(jiān)督和檢查的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)以電子方式提交給MHRA綜合研究應(yīng)用系統(tǒng)（integrated research approval system，IRAS）。MHRA規(guī)定倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)可以在電子提交之前、期間或之后獲得[21]。

2010年，英國(guó)推出了比例審查服務(wù)（The Proportionate Review Service ，PRS），對(duì)于不存在重大倫理問(wèn)題的研究，比例審查服務(wù)可以提供快速的審查，研究可以通過(guò)電子郵件通信、電話會(huì)議或由小組委員會(huì)舉行的面談會(huì)議進(jìn)行審查，而不需在REC的全體會(huì)議上進(jìn)行。

6 結(jié)語(yǔ)

藥物臨床試驗(yàn)是藥品研發(fā)的關(guān)鍵性制約環(huán)節(jié)。各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于以下4個(gè)關(guān)鍵因素來(lái)確定是否可以接受臨床研究數(shù)據(jù)：1）是否符合臨床研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)；2）是否符合數(shù)據(jù)完整性標(biāo)準(zhǔn)；3）是否適用于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)踐；4）是否惠及當(dāng)?shù)鼗颊?。近年?lái)，我國(guó)的倫理委員會(huì)建設(shè)工作雖然也在不斷的完善和規(guī)范中，但還存在著倫理審查的原則不夠明晰、倫理審查標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步細(xì)化、倫理審查模式單一、倫理審查能力參差不齊、倫理審查效率低下等問(wèn)題。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)以及中國(guó)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，我國(guó)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，如何提高臨床試驗(yàn)倫理審查的質(zhì)量和效率備受各方關(guān)注。國(guó)外在倫理審查質(zhì)量和審查效率方面的成功經(jīng)驗(yàn)，一方面為完善我國(guó)的倫理委員會(huì)管理制度提供借鑒，另一方面使中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)更好與國(guó)際接軌，與國(guó)際同步。

致謝：本文來(lái)自亦弘商學(xué)院組織開(kāi)展的“我國(guó)倫理委員會(huì)管理制度研究”課題。感謝研究期間課題支持單位及業(yè)界專(zhuān)家同仁給予的大力支持。