施言 陳數(shù)榮 周丹 謝欣城 吳乾能 朱元東*

門靜脈高壓是門靜脈阻力增大以及入肝血流量增加的一種病理生理狀態(tài)，肝硬化是最常見的病因，食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。有研究表明，靜脈曲張性出血經(jīng)內(nèi)鏡治療后6周內(nèi)再出血的概率仍在30%～40%［1］，且與死亡率密切相關(guān)。若能識(shí)別此類患者早期再出血的高危因素，積極采取有效的預(yù)防或治療，可顯著改善預(yù)后。單純GOV2型、伴或不伴GOV1 型的食管胃底靜脈曲張，是我國最為常見的靜脈曲張類型之一。本院是浙北、杭州地區(qū)的肝病診療中心，消化內(nèi)科擁有著豐富的靜脈曲張性出血診治經(jīng)驗(yàn)，以期通過本研究篩選出食管胃底靜脈曲張破裂出血經(jīng)內(nèi)鏡治療后早期再出血的高危因素，為臨床積極診治提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2016 年6 月至2017 年8 月本院235 例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的臨床資料，病例類型包括單純GOV2 型、GOV2 合并GOV1 型，為減少多次內(nèi)鏡治療產(chǎn)生的異質(zhì)性，從中篩選出首次出血患者共93 例。其中，男81 例（87.1%），女12 例（12.9%）；年齡32～71 歲，平均（52.6±8.65）歲。統(tǒng)計(jì)93 例患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、生化功能、腹水情況，是否合并原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）、糖尿病等，GOV 類型，曲張靜脈的形態(tài)，內(nèi)鏡下診治經(jīng)過（合并應(yīng)用硬化劑、鈦夾），輸血、三腔二囊管應(yīng)用情況，內(nèi)鏡前后有無手術(shù)史，Child-Pugh 分級(jí)和 MELD 評(píng)分，結(jié)果記錄包括早期再出血、早期死亡病例以及早期發(fā)生敗血癥、肝衰竭的病例。

1.2 內(nèi)鏡治療 采用上消化道電子胃鏡GIF240、GIF260（CV-260SL，奧林巴斯）。材料：注射用醫(yī)用組織膠（德國貝朗），聚桂醇針（陜西天宇），一次性注射針（上海康鴿），微創(chuàng)鈦夾。治療方法：內(nèi)鏡下組織膠注射采用三明治夾心法。注射針穿刺血管內(nèi)，穿刺針管鞘內(nèi)預(yù)充聚桂醇針2～4 mL，先推注聚桂醇針，再注射組織膠0.5～2 mL，最后拔針前再推注聚桂醇針2～4 mL。對(duì)于合并存在食管靜脈曲張，不適合套扎治療的患者，均給予硬化劑治療。

1.3 研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)為內(nèi)鏡術(shù)后早期再出血發(fā)生率，即內(nèi)鏡治療后5 天～6 周的再出血率；次要終點(diǎn)為內(nèi)鏡術(shù)后早期死亡率，即內(nèi)鏡治療后6 周內(nèi)的死亡率。以終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分劃分為兩組，MELD 評(píng)分＜15 分為M1 組，MELD 評(píng)分≥15 分為M2 組，分析比較兩組術(shù)后早期死亡風(fēng)險(xiǎn)差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法或秩和檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic 回歸；應(yīng)用Cox 回歸分析中Kaplan-Meier 法分析M1 組、M2 組的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)差異。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 93 例食管胃底靜脈曲張患者的病因均為肝硬化，其中乙肝后肝硬化78 例（83.9%），酒精性肝硬化3 例（3.2%），丙肝后肝硬化3 例（3.2%），自身免疫性肝硬化3 例（3.2%），隱源性肝硬化6 例（6.4%）；首發(fā)臨床表現(xiàn)為嘔血者69 例（74.2%），黑便者24 例（25.8%）；靜脈曲張類型，單純GOV2 型9例（9.7%），GOV2 合并GOV1 型84 例（90.3%）；胃底曲張靜脈形態(tài)，樹枝狀15 例（16.1%），葡萄串狀21例（22.6%），團(tuán)塊狀57 例（61.3%）；形成門靜脈血栓者39 例（41.9%），門靜脈海綿體變3 例（3.2%），合并腹水63 例（67.7%），合并HCC 者21 例（22.5%），合并2 型糖尿病6 例（6.4%）；血常規(guī)檢查，血紅蛋白（84.9±24.7）g/L，血小板（92.2±66.0）×109/L；血生化檢查：總膽紅素（37.4±62.7）μmol/L，血清白蛋白（30.9±5.40）g/L，凝血酶原時(shí)間（15.9±3.2）s，血肌酐（71.2±17.6）μmol/L。Child-Pugh 分級(jí)，A 級(jí)27 例（29.0%），B 級(jí)48 例（51.6%），C 級(jí)18 例（19.4%）。

治療過程中，組織膠用量（3.24±3.09）mL，聯(lián)合鈦夾輔助42 例（45.1%），21 例（22.6%）行食管曲張靜脈聚桂醇治療。治療后，72 h 內(nèi)輸血者18 例（19.3%），出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀9 例（9.6%），出現(xiàn)胸痛3 例（3.2%），出現(xiàn)腹痛12 例（12.9%）。住院時(shí)間，平均（29.8±36.8）天。遵醫(yī)囑1 個(gè)月內(nèi)復(fù)查胃鏡者45 例（48.4%）。根據(jù)MELD 評(píng)分分組，其中M1 組（MELD 評(píng)分＜15 分）78 例（83.9%），M2 組（MELD評(píng)分≥15 分）15 例（16.1%）。內(nèi)鏡下治療后5 天內(nèi)再出血6 例（6.4%），均合并HCC；內(nèi)鏡治療6 周內(nèi)再出血15 例（16.1%），合并HCC 者12 例（12.9%），合并PVT 者9 例（9.7%）。早期死亡12 例（12.9%），均合并HCC；其中3 例因術(shù)后發(fā)生腹腔感染，感染性休克死亡；6 例術(shù)后再發(fā)消化道大出血，因失血性休克死亡；3 例因肝功能衰竭死亡。M1 組3 例（3.2%），M2 組9例（9.6%）。早期發(fā)生敗血癥3 例（3.2%），早期發(fā)生肝功能衰竭3 例（3.2%）。

2.2 內(nèi)鏡治療后早期再出血、死亡的危險(xiǎn)因素分析 內(nèi)鏡術(shù)后5 天內(nèi)再出血的危險(xiǎn)因素為合并HCC；內(nèi)鏡術(shù)后6 周內(nèi)再出血的危險(xiǎn)因素為合并HCC、PVT。內(nèi)鏡術(shù)后6 周內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素為合并HCC、MELD 評(píng)分≥15 分。見表2。

表2 內(nèi)鏡治療后早期再出血、死亡的危險(xiǎn)因素分析

2.3 內(nèi)鏡治療后6 周內(nèi)的生存分析 Cox 回歸分析提示，隨著MELD 分值逐漸升高，特別是MELD 評(píng)分≥15分，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。見表3-4。

表3 合并HCC與未合并HCC患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后6周內(nèi)的生存分析

表4 M1組與M2組患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后6周內(nèi)的生存分析

3 討論

本文旨在回顧性分析食管胃底靜脈曲張破裂出血患者內(nèi)鏡術(shù)后近期再出血、死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究提示，肝硬化合并HCC 是內(nèi)鏡術(shù)后5 天～6 周再出血的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是近期死亡的高危因素之一。本研究中22%的患者合并原發(fā)性肝癌，納入的病例大部分為乙肝后肝硬化患者。肝硬化的門靜脈壓力升高，一方面與阻力增加，肝臟結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，如血管重建、肝臟纖維化，另一方面與內(nèi)臟血管廣泛形成，門靜脈血流入量增加有關(guān)［2］。新生血管形成在損傷組織、正常生長發(fā)育中發(fā)揮著正向作用，但在腫瘤形成、炎癥反應(yīng)和纖維化過程中有著負(fù)向甚至推波助瀾的作用。廣泛門脈側(cè)支血管的形成可加劇機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)變化，加重水鈉潴留及腹水，引起靜脈曲張和肝性腦病、肝肺綜合征。動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在內(nèi)臟血管形成中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［3-5］。VEGF 參與許多血管生成依賴性疾病的發(fā)病及進(jìn)展，如肝癌、腎癌等多種實(shí)體惡性腫瘤和炎癥性疾病等?？鼓[瘤藥物索拉非尼常用于晚期肝癌、腎癌，是多種激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管靶部位VEGFR-2、VEGFR-3 等，從而抑制腫瘤血管形成和生長。PINTER等［6］的臨床研究證實(shí)，索拉非尼可通過下調(diào)多種介質(zhì)表達(dá)，起到降低門脈血流量和肝靜脈壓力梯度的作用。因此，筆者認(rèn)為肝硬化門脈高壓合并HCC 的患者，體內(nèi)存在更高水平的VEGF 及其受體表達(dá)，導(dǎo)致更廣泛的門脈側(cè)支血管形成，加劇了門靜脈高壓，進(jìn)而促進(jìn)靜脈曲張的發(fā)生，導(dǎo)致再出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。

門靜脈血栓的形成較為隱匿，通常是在門脈高壓患者常規(guī)復(fù)查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肝硬化凝血系統(tǒng)的再平衡易導(dǎo)致高凝狀態(tài)，門脈系統(tǒng)血栓形成可進(jìn)一步加劇門靜脈高壓，導(dǎo)致腸系膜缺血、門脈海綿體樣變及門脈高壓等相關(guān)性并發(fā)癥［7］。本研究提示，門脈血栓形成是內(nèi)鏡術(shù)后近期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其出血風(fēng)險(xiǎn)是未合并PVT 者的2.1 倍。一項(xiàng)前瞻性臨床研究提示，預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素可明顯提高肝硬化失代償期患者的生存率，使失代償狀態(tài)緩解、穩(wěn)定［8］。確定血栓形成的時(shí)機(jī)與累及范圍（是否累及腸系膜靜脈），對(duì)治療、評(píng)估和預(yù)后均十分重要。由于抗凝治療的主要風(fēng)險(xiǎn)為出血，而早診斷、早抗凝（血栓形成＜6月）與治療成功顯著相關(guān)［9］。

MELD 評(píng)分是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的終末期肝病死亡率預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)。MELD 評(píng)分由血清總膽紅素、凝血酶原時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清肌酐三項(xiàng)指標(biāo)來評(píng)價(jià)終末期肝病，但仍有15%～20%的生存率無法精確預(yù)測(cè)，尚需更多的變量加入。一項(xiàng)臨床回顧性研究提示，更晚的腫瘤分期、MELD 評(píng)分＞15 分、ALT 升高是合并有HCC 的門脈高壓胃靜脈曲張出血患者的死亡預(yù)測(cè)因素［10］。MELD 評(píng)分結(jié)合Child-Pugh 分級(jí)可用來預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者的長期預(yù)后［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著MELD 分值逐漸升高，食管胃底靜脈曲張破裂出血患者內(nèi)鏡術(shù)后6 周內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加，尤其是MELD評(píng)分≥15 分者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低分值者，說明MELD 高分值者即使積極行內(nèi)鏡下止血治療，其近期死亡風(fēng)險(xiǎn)依然較高，可能需要肝移植等更為積極的治療手段來改善預(yù)后。

綜上所述，肝硬化合并HCC、PVT 的食管胃底靜脈曲張出血患者具有較高的近期再出血發(fā)生率，合并HCC 和MELD 評(píng)分≥15 分是近期死亡的高危因素。臨床上需要注意鑒別并重視此類合并癥患者，采取更積極、合適的治療手段，或可延長患者生命、改善預(yù)后。