邵榮軍 葉瑞智 朱玲剛 尤光賢

我國(guó)胃癌的發(fā)病率逐年增高，死亡率居世界前三［1］，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。由于胃癌早期的癥狀及體征缺乏特異性，患者就診時(shí)大多已是晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，需接受全身系統(tǒng)治療，5 年生存率低于5%，預(yù)后很差。晚期胃癌二線治療失敗后，若體力狀況允許，可考慮進(jìn)行三線治療。現(xiàn)階段關(guān)于胃癌的三線治療，仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［2］。通過(guò)探討阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在晚期胃癌三線治療中的有效性及安全性，為晚期胃癌的三線治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年9 月至2019 年10 月本院收治的晚期胃癌患者53 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理組織學(xué)確診為胃癌；既往接受過(guò)鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物為主的化療方案且治療失敗；影像學(xué)上有至少1 個(gè)可測(cè)量病灶；無(wú)靶向治療及化療禁忌癥；KPS 評(píng)分≥70；預(yù)期生存期＞3 個(gè)月。根據(jù)三線治療方案的不同分為阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組和阿帕替尼單藥組。阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組22 例，男15 例，女7 例，年齡39～73 歲，中位年齡52 歲。阿帕替尼單藥組31 例，男25 例，女性6 例，年齡40～81 歲，中位年齡53 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 （1）阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組：依據(jù)體表面積，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注，每2 周1 次；阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；2 次化療為1個(gè)療程。（2）阿帕替尼單藥組：阿帕替尼250～425 mg/次，1 次/d，口服；4 周為1 個(gè)療程。阿帕替尼的劑量可根據(jù)患者的耐受情況進(jìn)行調(diào)整，每日不超過(guò)750 mg。兩組均每8 周進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或副反應(yīng)不可耐受，則暫停治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）［3］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。參照CTCAE 3.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療相關(guān)不良反應(yīng)［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組平均化療4.4 個(gè)療程，總有效率為36.4%，疾病控制率為86.4%；阿帕替尼單藥組平均治療4.5 個(gè)療程，總有效率為12.9%，疾病控制率為54.8%；組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康組的血液學(xué)毒性，如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率均高于阿帕替尼單藥組；其他不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

晚期胃癌的主要治療手段為全身系統(tǒng)治療，多采用鉑類(lèi)、紫衫類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)及氟尿嘧啶類(lèi)等藥物的聯(lián)合使用方案，但治療有效率偏低，且毒副反應(yīng)較大［5］。經(jīng)過(guò)一、二線治療后，晚期胃癌患者的免疫力通常會(huì)下降，導(dǎo)致再次化療的耐受性降低，可供選擇的治療方案有限。多項(xiàng)II 期、III 期臨床研究和回顧性分析均表明，更進(jìn)一步的挽救化療比最佳支持治療對(duì)患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量更有優(yōu)勢(shì)［6-8］。因此，尋找有效且可耐受的治療方案，對(duì)晚期胃癌二線治療失敗后的患者具有一定的臨床意義。

我國(guó)自主研發(fā)的分子靶向藥物阿帕替尼，是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2），c-kit、c-src 和ret酪氨酸激酶活性，從而達(dá)到抑制血管生成、抗腫瘤生長(zhǎng)的作用，在多種腫瘤治療中顯示出有效的抗腫瘤活性［9］，被指南推薦應(yīng)用于晚期胃癌的三線及三線以上治療［10］。但阿帕替尼單藥有效率偏低，與安慰劑相比，只能提高晚期胃癌中位無(wú)進(jìn)展生存期0.8 個(gè)月［11］。伊立替康為天然喜樹(shù)堿衍生物，可特異性抑制DNA 的拓?fù)洚悩?gòu)酶I，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA 復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡［12］，其單藥有效率約20%，且與其他化療藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥［13］。研究證實(shí)，伊立替康單藥或聯(lián)合用藥均可提高晚期胃癌的生存期［14-15］。NCCN 指南推薦，伊立替康單藥或聯(lián)合用藥可用于晚期胃癌的二線或三線治療［2］。筆者通過(guò)回顧性分析阿帕替尼聯(lián)合伊立替康對(duì)比阿帕替尼單藥三線治療晚期胃癌的療效及毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的有效率高于阿帕替尼單藥組，血液學(xué)毒性高于阿帕替尼單藥組，但總體毒副反應(yīng)可耐受，可在體質(zhì)較好的患者中推廣應(yīng)用。由于本研究收集的病例數(shù)相對(duì)偏少，且作為回顧性分析，結(jié)論有一定的局限性，有待于開(kāi)展大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療方案的有效性及安全性。