呂筱筠 史金鳳*
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種好發(fā)于育齡期女性的慢性自身免疫性疾病,產(chǎn)科醫(yī)師往往需要面對SLE 患者的生育問題。隨著對該疾病認識的深入,診療技術(shù)的不斷提高,如何減少SLE 孕婦的早產(chǎn)結(jié)局是產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科的共同難題。通過回顧性分析本院近7 年收治的妊娠合并SLE 孕婦的臨床特點及早產(chǎn)不良妊娠結(jié)局,旨在探討發(fā)生早產(chǎn)的危險因素以避免早產(chǎn)結(jié)局。
1.1 臨床資料 選取2012 年1 月至2018 年12 月于本院住院并分娩的204 例SLE 合并妊娠患者。納入標準:符合1997 年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE 的診斷標準;妊娠首發(fā)SLE,既往無SLE 病史、特異性皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍及脫發(fā)等臨床表現(xiàn),在妊娠期或產(chǎn)褥期首次確診為SLE 者;非妊娠首發(fā)SLE,妊娠前已確診為SLE 者。所有患者SLE 的發(fā)病年齡為(23.84±5.04)歲;終止妊娠的年齡為(29.41±3.92)歲;妊娠首發(fā)SLE 有44 例(21.57%),非妊娠首發(fā)SLE 有160 例(78.43%);非妊娠首發(fā)SLE 既往最常見的受累器官:皮膚50 例,狼瘡腎炎43 例,血液系統(tǒng)17 例,關(guān)節(jié)31 例,漿膜炎、腦炎、口腔潰瘍等19 例;并非所有孕婦在孕期均進行藥物治療,使用最多的藥物為激素如甲潑尼龍片(80.8 %)、羥氯喹(45.2%)、阿司匹林或低分子肝素(19.2%)、硫唑嘌呤(5.8%),使用他克莫司4 例。
1.2 研究方法 收集患者的一般情況、發(fā)病特點、妊娠期用藥情況、妊娠結(jié)局,以及自身抗體、血沉、補體、24 h 尿蛋白、血色素、血小板等實驗室指標。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以(±s)表示,采用t檢驗;計數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗或χ2檢驗校正法;多因素分析使用二元Logistic 回歸模型。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2. 1 分組 根據(jù)妊娠結(jié)局將所有SLE 孕婦分為早產(chǎn)分娩組和足月分娩組。早產(chǎn)是指妊娠滿28 周且不足37 周時進行分娩者,有自發(fā)性早產(chǎn)與治療性早產(chǎn)之分,前者包括早產(chǎn)和胎膜早破后早產(chǎn),后者是因妊娠合并癥或并發(fā)癥,考慮到母兒安全需要提前終止妊娠。本研究早產(chǎn)分娩組86 例,平均孕周(34.16±3.88)周,其中遠足月(28 周~33+6周)早產(chǎn)占比47.7%,近足月(34周~36+6周)早產(chǎn)占比52.3%;足月分娩組118 例,平均孕周(37.70±0.85)周。
2.2 早產(chǎn)原因分析 早產(chǎn)分娩組,自發(fā)性早產(chǎn)14 例(16.3%),治療性早產(chǎn)72 例(83.7%)。治療性早產(chǎn)發(fā)生的原因:胎兒宮內(nèi)窘迫(20 例),重度子癇前期(19例),SLE 控制欠佳(16 例),胎兒生長受限(4 例),血小板減少(4 例),心衰(2 例),感染(2 例),前置胎盤(2 例),狼瘡腦病(1 例),羊水過少(1 例),肺動脈高壓(1 例)。
2.3 早產(chǎn)分娩組與足月分娩組的臨床特點比較 兩組的年齡、孕產(chǎn)次及服藥情況比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ANA 抗體在孕期有所波動,分娩前行最后一次ANA 抗體檢測,結(jié)果見表1。實驗室指標中,兩組的Ro-52 抗體陽性、抗磷脂抗體陽性及低補體情況有統(tǒng)計學(xué)差異,提示Ro-52 抗體陽性、抗磷脂抗體陽性、低補體的孕婦更易出現(xiàn)早產(chǎn),見表2。早產(chǎn)分娩組出現(xiàn)血小板減少、蛋白尿、高血壓的概率均高于足月分娩組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表1 兩組分娩前ANA抗體檢結(jié)果(n)
表2 兩組實驗室檢查指標比較
表3 兩組SLE孕婦的臨床特點比較[n(%)]
2.4 妊娠首發(fā)SLE 與非妊娠首發(fā)SLE 患者早產(chǎn)率比較 160 例非妊娠首發(fā)SLE 患者中有58 例早產(chǎn),102 例足月分娩;44 例妊娠首發(fā)SLE 患者中28 例早產(chǎn),16 例足月分娩。妊娠首發(fā)SLE 患者的早產(chǎn)率為63.64%,非妊娠首發(fā)SLE 患者的早產(chǎn)率為36.25%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002,OR=3.078,95%CI:1.538~6.158)。
2.5 SLE 孕婦早產(chǎn)危險因素分析 早產(chǎn)的危險因素可能是Ro-52 抗體陽性、低補體、抗磷脂抗體陽性、妊娠首發(fā)、蛋白尿、高血壓及血小板減少(P<0.05)。通過二元Logistic 回歸分析,排除相互之間的混雜因素,認為妊娠首發(fā)、蛋白尿及抗磷脂抗體陽性為獨立危險因素。見表4。
表4 SLE孕婦發(fā)生早產(chǎn)的危險因素Logistic回歸分析
2.6 早產(chǎn)兒結(jié)局 終止妊娠前,有86.3%的患者接受激素(強的松或氫化可的松)替代治療,用藥時間在2~5 天。早產(chǎn)分娩組,新生兒體重830 g~2760 g,平均(1851.34±672.34)g。足月分娩組,新生兒體重2340 g~3980 g,平均(3072.07±378.17)g。兩組的生長受限比例無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.781)。早產(chǎn)兒死亡3 例,均是由SLE 并發(fā)癥導(dǎo)致的治療性早產(chǎn)。出生時重度窒息者6 例,孕周均小于30 周。12 例出生時有輕度新生兒窒息。出生時1 min Apgar 評分,兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)。
目前,有關(guān)SLE 妊娠早產(chǎn)率的報道差異較大。美國SLE 妊娠的早產(chǎn)比例約33%,高于美國全國孕婦平均早產(chǎn)率(12%)[1]。BUYON 等[2]關(guān)于SLE 患者不良妊娠結(jié)局的多中心前瞻性隊列研究顯示,排除妊娠早期丟失,不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為19.0%,其中早產(chǎn)發(fā)生率為9%。本研究單胎SLE 孕婦的早產(chǎn)率約42.1%,相較于國外更高,SLE 患者早產(chǎn)的主要原因是治療性早產(chǎn)(83.7%),而非自發(fā)性早產(chǎn)。治療性早產(chǎn)的主要原因是胎兒宮內(nèi)窘迫、重度子癇前期,其次是狼瘡病情活動。有研究證實,SLE 患者與對照組早產(chǎn)風(fēng)險的相對危險度(RR)為2.05(95% CI:1.72~3.32),活動性SLE 患者與非活動性SLE 患者的RR 為2.98(95% CI:2.32~3.83),有狼瘡性腎炎病史的SLE 患者與無狼瘡性腎炎病史的SLE 患者的RR 為1.62(95% CI:1.35~1.95),故而認為SLE 疾病活動可能是早產(chǎn)的一個重要風(fēng)險。因此,為了達到更好的SLE 妊娠結(jié)局,懷孕前后控制疾病活動至關(guān)重要[3],但孕期SLE 疾病變化迅速且復(fù)雜,難以與妊娠其他合并癥區(qū)分,醫(yī)師的臨床判斷是管理SLE 孕婦的黃金標準[4]。
筆者認為,尚不能依據(jù)抗體、補體等某個實驗室指標來判斷或預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險,但一般情況下患者的aPL水平升高常常會出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局(P=0.007),包括反復(fù)的自然流產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩和子癇前期??沽字贵w家族主要包括aCL、LAC 和抗β-2 糖蛋白I(GPI)抗體[5],可能影響胚胎植入并誘發(fā)子宮胎盤血管血栓形成[6],下一步研究可探討合并抗磷脂抗體SLE 孕婦的早產(chǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,妊娠首發(fā)SLE 患者早產(chǎn)發(fā)生率高于妊娠前已診斷為SLE 的患者(P=0.003)。妊娠期首發(fā)SLE 的首發(fā)臨床表現(xiàn)為狼瘡腎炎、血小板減少,與既往報道類似[7]。ZHAO 等[8]研究顯示,妊娠首發(fā)SLE 患者的腎臟損害和血液系統(tǒng)損害發(fā)生率均高于非妊娠首發(fā)SLE 患者。考慮原因為妊娠期首發(fā)SLE患者多伴有新出現(xiàn)的癥狀以及實驗室檢查異常,而非妊娠首發(fā)SLE 患者多為達到妊娠標準的計劃妊娠,此部分患者已排除重要臟器損害及病情活動,此時便需要臨床工作者識別潛在的SLE 患者,積極給予孕前指導(dǎo)[9]。另外,研究顯示服藥情況不會影響早產(chǎn),但之前有研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者使用羥氯喹可延長妊娠期[10]。
綜上所述,SLE 妊娠的早產(chǎn)率以及孕34 周內(nèi)的早產(chǎn)死亡率均較高,治療性早產(chǎn)是早產(chǎn)預(yù)防的重點。孕前給予妊娠計劃建議,并在孕期嚴密觀察病情,控制疾病活動,可降低早產(chǎn)的風(fēng)險。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格掌握SLE 患者終止妊娠的指征,權(quán)衡母兒風(fēng)險,盡可能延長孕周,改善早產(chǎn)兒預(yù)后。后續(xù)還需進行大樣本的研究以驗證SLE 病情及用藥與早產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系。