呂筱筠 史金鳳*

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的慢性自身免疫性疾病，產(chǎn)科醫(yī)師往往需要面對(duì)SLE 患者的生育問題。隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入，診療技術(shù)的不斷提高，如何減少SLE 孕婦的早產(chǎn)結(jié)局是產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科的共同難題。通過回顧性分析本院近7 年收治的妊娠合并SLE 孕婦的臨床特點(diǎn)及早產(chǎn)不良妊娠結(jié)局，旨在探討發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素以避免早產(chǎn)結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012 年1 月至2018 年12 月于本院住院并分娩的204 例SLE 合并妊娠患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1997 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；妊娠首發(fā)SLE，既往無SLE 病史、特異性皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍及脫發(fā)等臨床表現(xiàn)，在妊娠期或產(chǎn)褥期首次確診為SLE 者；非妊娠首發(fā)SLE，妊娠前已確診為SLE 者。所有患者SLE 的發(fā)病年齡為（23.84±5.04）歲；終止妊娠的年齡為（29.41±3.92）歲；妊娠首發(fā)SLE 有44 例（21.57%），非妊娠首發(fā)SLE 有160 例（78.43%）；非妊娠首發(fā)SLE 既往最常見的受累器官：皮膚50 例，狼瘡腎炎43 例，血液系統(tǒng)17 例，關(guān)節(jié)31 例，漿膜炎、腦炎、口腔潰瘍等19 例；并非所有孕婦在孕期均進(jìn)行藥物治療，使用最多的藥物為激素如甲潑尼龍片（80.8 %）、羥氯喹（45.2%）、阿司匹林或低分子肝素（19.2%）、硫唑嘌呤（5.8%），使用他克莫司4 例。

1.2 研究方法 收集患者的一般情況、發(fā)病特點(diǎn)、妊娠期用藥情況、妊娠結(jié)局，以及自身抗體、血沉、補(bǔ)體、24 h 尿蛋白、血色素、血小板等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)校正法；多因素分析使用二元Logistic 回歸模型。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 分組 根據(jù)妊娠結(jié)局將所有SLE 孕婦分為早產(chǎn)分娩組和足月分娩組。早產(chǎn)是指妊娠滿28 周且不足37 周時(shí)進(jìn)行分娩者，有自發(fā)性早產(chǎn)與治療性早產(chǎn)之分，前者包括早產(chǎn)和胎膜早破后早產(chǎn)，后者是因妊娠合并癥或并發(fā)癥，考慮到母兒安全需要提前終止妊娠。本研究早產(chǎn)分娩組86 例，平均孕周（34.16±3.88）周，其中遠(yuǎn)足月（28 周～33+6周）早產(chǎn)占比47.7%，近足月（34周～36+6周）早產(chǎn)占比52.3%；足月分娩組118 例，平均孕周（37.70±0.85）周。

2.2 早產(chǎn)原因分析 早產(chǎn)分娩組，自發(fā)性早產(chǎn)14 例（16.3%），治療性早產(chǎn)72 例（83.7%）。治療性早產(chǎn)發(fā)生的原因：胎兒宮內(nèi)窘迫（20 例），重度子癇前期（19例），SLE 控制欠佳（16 例），胎兒生長受限（4 例），血小板減少（4 例），心衰（2 例），感染（2 例），前置胎盤（2 例），狼瘡腦?。? 例），羊水過少（1 例），肺動(dòng)脈高壓（1 例）。

2.3 早產(chǎn)分娩組與足月分娩組的臨床特點(diǎn)比較 兩組的年齡、孕產(chǎn)次及服藥情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ANA 抗體在孕期有所波動(dòng)，分娩前行最后一次ANA 抗體檢測，結(jié)果見表1。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，兩組的Ro-52 抗體陽性、抗磷脂抗體陽性及低補(bǔ)體情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Ro-52 抗體陽性、抗磷脂抗體陽性、低補(bǔ)體的孕婦更易出現(xiàn)早產(chǎn)，見表2。早產(chǎn)分娩組出現(xiàn)血小板減少、蛋白尿、高血壓的概率均高于足月分娩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組分娩前ANA抗體檢結(jié)果（n）

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表3 兩組SLE孕婦的臨床特點(diǎn)比較［n（%）］

2.4 妊娠首發(fā)SLE 與非妊娠首發(fā)SLE 患者早產(chǎn)率比較 160 例非妊娠首發(fā)SLE 患者中有58 例早產(chǎn)，102 例足月分娩；44 例妊娠首發(fā)SLE 患者中28 例早產(chǎn)，16 例足月分娩。妊娠首發(fā)SLE 患者的早產(chǎn)率為63.64%，非妊娠首發(fā)SLE 患者的早產(chǎn)率為36.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，OR=3.078，95%CI：1.538～6.158）。

2.5 SLE 孕婦早產(chǎn)危險(xiǎn)因素分析 早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素可能是Ro-52 抗體陽性、低補(bǔ)體、抗磷脂抗體陽性、妊娠首發(fā)、蛋白尿、高血壓及血小板減少（P＜0.05）。通過二元Logistic 回歸分析，排除相互之間的混雜因素，認(rèn)為妊娠首發(fā)、蛋白尿及抗磷脂抗體陽性為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 SLE孕婦發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.6 早產(chǎn)兒結(jié)局 終止妊娠前，有86.3%的患者接受激素（強(qiáng)的松或氫化可的松）替代治療，用藥時(shí)間在2～5 天。早產(chǎn)分娩組，新生兒體重830 g～2760 g，平均（1851.34±672.34）g。足月分娩組，新生兒體重2340 g～3980 g，平均（3072.07±378.17）g。兩組的生長受限比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.781）。早產(chǎn)兒死亡3 例，均是由SLE 并發(fā)癥導(dǎo)致的治療性早產(chǎn)。出生時(shí)重度窒息者6 例，孕周均小于30 周。12 例出生時(shí)有輕度新生兒窒息。出生時(shí)1 min Apgar 評(píng)分，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。

3 討論

目前，有關(guān)SLE 妊娠早產(chǎn)率的報(bào)道差異較大。美國SLE 妊娠的早產(chǎn)比例約33%，高于美國全國孕婦平均早產(chǎn)率（12%）［1］。BUYON 等［2］關(guān)于SLE 患者不良妊娠結(jié)局的多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，排除妊娠早期丟失，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為19.0%，其中早產(chǎn)發(fā)生率為9%。本研究單胎SLE 孕婦的早產(chǎn)率約42.1%，相較于國外更高，SLE 患者早產(chǎn)的主要原因是治療性早產(chǎn)（83.7%），而非自發(fā)性早產(chǎn)。治療性早產(chǎn)的主要原因是胎兒宮內(nèi)窘迫、重度子癇前期，其次是狼瘡病情活動(dòng)。有研究證實(shí)，SLE 患者與對(duì)照組早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.05（95% CI：1.72～3.32），活動(dòng)性SLE 患者與非活動(dòng)性SLE 患者的RR 為2.98（95% CI：2.32～3.83），有狼瘡性腎炎病史的SLE 患者與無狼瘡性腎炎病史的SLE 患者的RR 為1.62（95% CI：1.35～1.95），故而認(rèn)為SLE 疾病活動(dòng)可能是早產(chǎn)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了達(dá)到更好的SLE 妊娠結(jié)局，懷孕前后控制疾病活動(dòng)至關(guān)重要［3］，但孕期SLE 疾病變化迅速且復(fù)雜，難以與妊娠其他合并癥區(qū)分，醫(yī)師的臨床判斷是管理SLE 孕婦的黃金標(biāo)準(zhǔn)［4］。

筆者認(rèn)為，尚不能依據(jù)抗體、補(bǔ)體等某個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來判斷或預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但一般情況下患者的aPL水平升高常常會(huì)出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局（P=0.007），包括反復(fù)的自然流產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩和子癇前期?？沽字贵w家族主要包括aCL、LAC 和抗β-2 糖蛋白I（GPI）抗體［5］，可能影響胚胎植入并誘發(fā)子宮胎盤血管血栓形成［6］，下一步研究可探討合并抗磷脂抗體SLE 孕婦的早產(chǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，妊娠首發(fā)SLE 患者早產(chǎn)發(fā)生率高于妊娠前已診斷為SLE 的患者（P=0.003）。妊娠期首發(fā)SLE 的首發(fā)臨床表現(xiàn)為狼瘡腎炎、血小板減少，與既往報(bào)道類似［7］。ZHAO 等［8］研究顯示，妊娠首發(fā)SLE 患者的腎臟損害和血液系統(tǒng)損害發(fā)生率均高于非妊娠首發(fā)SLE 患者?？紤]原因?yàn)槿焉锲谑装l(fā)SLE患者多伴有新出現(xiàn)的癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，而非妊娠首發(fā)SLE 患者多為達(dá)到妊娠標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)劃妊娠，此部分患者已排除重要臟器損害及病情活動(dòng)，此時(shí)便需要臨床工作者識(shí)別潛在的SLE 患者，積極給予孕前指導(dǎo)［9］。另外，研究顯示服藥情況不會(huì)影響早產(chǎn)，但之前有研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者使用羥氯喹可延長妊娠期［10］。

綜上所述，SLE 妊娠的早產(chǎn)率以及孕34 周內(nèi)的早產(chǎn)死亡率均較高，治療性早產(chǎn)是早產(chǎn)預(yù)防的重點(diǎn)。孕前給予妊娠計(jì)劃建議，并在孕期嚴(yán)密觀察病情，控制疾病活動(dòng)，可降低早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握SLE 患者終止妊娠的指征，權(quán)衡母兒風(fēng)險(xiǎn)，盡可能延長孕周，改善早產(chǎn)兒預(yù)后。后續(xù)還需進(jìn)行大樣本的研究以驗(yàn)證SLE 病情及用藥與早產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系。