施云弟 劉火根 雷祖陳 顧凌

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 福建福安355000）

膿毒癥是機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)而引起危及生命的器官功能障礙的臨床綜合征，因發(fā)病率高、死亡率高而備受關(guān)注[1]。膿毒癥急性腎損傷（SAKI）較為常見，與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。盡管抗感染、抗炎等治療措施已有較大進(jìn)展，但SAKI病死率仍高達(dá)30%以上，且幸存者大多遺留不同程度的腎損傷[2]。烏司他?。║TI）是一種廣譜的蛋白酶抑制作用的糖蛋白，具有抑制炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞及組織損傷等作用[3]，在膿毒癥治療領(lǐng)域受到關(guān)注。本研究進(jìn)一步觀察研究UTI在SAKI中的作用?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月~2019年12月本院ICU治療的84例SAKI患者臨床資料，根據(jù)使用UTI與否分成對照組和UTI組，各42例。UTI組男26例，女16例；年齡22~82歲，平均（51.8±9.4）歲；原發(fā)疾?。合潞粑栏腥?9例，泌尿道感染9例，腸道感染3例，重癥膽管炎3例，血流感染4例，皮膚軟組織等感染4例。對照組男25例，女17例；年齡21~76歲，平均（52.4±8.9）歲；原發(fā)疾?。合潞粑栏腥?1例，泌尿道感染7例，腸道感染5例，重癥膽管炎3例，血流感染2例，皮膚軟組織等感染4例。兩組基線資料（年齡、性別以及原發(fā)疾?。┍容^，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）符合改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）工作組關(guān)于急性腎損傷相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：48 h內(nèi)血清肌酐（SCr）水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超過基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。（3）急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE-Ⅱ評分）≥15分。（4）年齡＞18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對UTI過敏者。（2）入住ICU不足72 h者。（3）合并腎血管炎、腎小球腎炎等腎臟疾病者。（4）合并免疫功能不全者。（5）合并惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法 兩組均予以規(guī)范性治療，包括早期液體復(fù)蘇、抗感染、使用縮血管藥物、機(jī)械通氣等綜合治療，必要時(shí)行床旁血液凈化治療。在此基礎(chǔ)上，UTI組加用注射用烏司他?。▏帨?zhǔn)字H19990134）10萬單位溶于10 ml的0.9%氯化鈉注射液中，緩慢靜脈注射，每天3次，連用7 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）APACHE-Ⅱ評分及序貫器官功能衰竭評分（SOFA評分）；（2）24 h總尿量；（3）生化指標(biāo)，包括血清SCr、尿素氮（BUN）；（4）炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）及白介素-6（IL-6）；（5）腎損傷生物標(biāo)志物，包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）以及胱抑素-C（Cys-C）。其中SCr、BUN及Cys-C應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測，TNF-α、IL-1β以及IL-6使用流式細(xì)胞儀測定，NGAL使用免疫熒光法測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較 兩組治療前APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分均顯著下降，與對照組相比，UTI組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較（分，±s）

表1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較（分，±s）

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2.2兩組炎癥介質(zhì)指標(biāo)比較 兩組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組TNF-α、IL-1β及IL-6均下降，且UTI組明顯低于對照組，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥介質(zhì)指標(biāo)比較（pg/ml，±s）

表2 兩組炎癥介質(zhì)指標(biāo)比較（pg/ml，±s）

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2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 兩組治療前24 h尿量、SCr、BUN比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組24 h尿量均有不同程度增加，且UTI組24 h尿量明顯多于對照組，UTI組SCr、BUN均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

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2.4 兩組腎損傷生物標(biāo)志物指標(biāo)比較 兩組治療前NGAL、Cys-C比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組NGAL及Cys-C均有下降，且UTI組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腎損傷生物標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組腎損傷生物標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

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3 討論

急性腎損傷是膿毒癥以及膿毒癥休克常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可達(dá)55%~73%[5~6]。針對SAKI，治療除了積極抗感染、抗炎、血液凈化、糾正電解質(zhì)紊亂等措施外，一些藥物，如活化蛋白C以及血栓調(diào)節(jié)蛋白等均未能在研究中提供有益的臨床結(jié)果。相反地，作為一種廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制劑，UTI通過作用于多個(gè)位點(diǎn)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)，還可以抑制中性粒細(xì)胞的聚集以及細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

感染引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)是SAKI重要病因。TNF-α是膿毒癥級聯(lián)反應(yīng)中極為重要的炎癥介質(zhì)，可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)自身以及IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致一種失控的免疫炎癥反應(yīng)。Bae H等也證實(shí)UTI主要通過抑制中性粒細(xì)胞和IL-8反應(yīng)來減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前TNF-α、IL-1β以及IL-6均有不同程度的升高，治療7 d后，兩組炎癥介質(zhì)水平均有明顯下降，且UTI組下降更為顯著（P＜0.05），說明UTI能有效抑制SAKI患者TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。

有研究指出血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活是導(dǎo)致膿毒癥全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和多器官功能障礙（MODS）的重要機(jī)制。NGAL是先天免疫的重要組成部分，在包括腎臟、氣管、肺、胃和結(jié)腸在內(nèi)的多種人體組織中均以極低水平表達(dá)，但在炎癥的上皮細(xì)胞中則是顯著表達(dá)，因此可以作為AKI的早期生物標(biāo)志物，是AKI的獨(dú)立預(yù)測因子之一。Cys-C是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生并釋放到血液中，99%以上Cys-C被腎小球自由濾過，完全被近端小管吸收。在生理情況下尿中幾乎檢測不到Cys-C，其血液濃度由腎小球?yàn)V過決定，故Cys-C是反映腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性標(biāo)志物。因此，與傳統(tǒng)的尿量以及血清SCr、BUN水平相比，血清NGAL及Cys-C均為能更早期反映AKI的敏感標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療前，UTI組與對照組疾病危重程度無顯著差異（P＞0.05）。治療后，UTI組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分改善更明顯。治療7d后，兩組的24 h尿量、SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平均較治療前明顯改善，但UTI組24 h尿量顯著增多，SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平下降幅度顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示UTI具有改善SAKI患者腎功能，從而改善病情的作用。這可能是因?yàn)閁TI可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少其活化，改善微循環(huán)，從而起到腎臟保護(hù)作用。UTI通過抑制NF-κB、MAPKs信號通路和TNF-α的表達(dá)，有效保護(hù)緊密連接，降低CLP膿毒癥大鼠肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。

綜上所述，UTI能夠降低SAKI患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減輕炎癥反應(yīng)以及對腎臟的損傷，從而起到保護(hù)腎臟、改善病情的作用。本研究由于樣本數(shù)有限，且系回顧性研究，因此所得結(jié)果具有一定的局限性，需今后大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。