沙碧瑩

江陰市人民醫(yī)院，江蘇 江陰 214400

丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）作為廣譜抗癲癇藥，主要用于單純或復(fù)雜性失神發(fā)作、全面性強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作的治療，因療效確切，已被多個指南推薦為一線抗癲癇藥［1］。但該藥體內(nèi)藥代動力學(xué)個體差異大，且代謝過程中受多種因素影響，血藥濃度波動大［2］，臨床醫(yī)生在治療中常常難以把握給藥劑量。因此，需要在臨床應(yīng)用中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。VPA 的有效血藥濃度范圍為50～100 μg/mL［2］。當(dāng)濃度過低時，不能控制癲癇癥狀，而當(dāng)濃度過高時，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，甚至出現(xiàn)血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)［3］。本研究回顧性分析江陰市人民醫(yī)院（以下簡稱我院）住院患者的VPA 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，探索VPA 血藥濃度影響因素，為實施個體化給藥方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2020 年1 月至 2020 年12 月在我院接受VPA 治療的住院患者的基本資料及病例信息，包括患者的年齡、性別、給藥劑量、合并用藥、合并疾病、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等信息。VPA 藥物包括各種劑型有片劑、緩釋片、注射劑3 種。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：已按醫(yī)囑使用丙戊酸鈉至少5～6 個半衰期，于監(jiān)測當(dāng)天用藥前 30 min 靜脈采血進(jìn)行丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測的住院患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患者的一般資料不全；未達(dá)穩(wěn)態(tài)即采集樣本的患者。

1.2 方法

患者用藥5～6 個半衰期后于下次用藥前30 min采集靜脈血2 mL，置于無抗凝的采血管中，利用熒光偏振免疫分析法（FPIA）測定患者血清藥物濃度?；瘜W(xué)發(fā)光酶免疫自動分析儀、離心機以及丙戊酸試劑盒、質(zhì)控盒、標(biāo)準(zhǔn)曲線盒均為美國Abbott 公司產(chǎn)品。按操作標(biāo)準(zhǔn)測定濃度，質(zhì)控誤差應(yīng)小于10%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組間樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間率比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入統(tǒng)計的住院患者共計256 例，其中男性184 例，女性 72 例。年齡范圍14～95 歲，年齡（59.09±17.02）歲。藥品劑型為VPA 普通片劑 70 例，注射劑 110 例，緩釋片劑76 例。用藥劑量范圍為 0.20～1.80 g/d，劑量為（1.02±0.25）g/d，血藥濃度為（63.39±28.57）μg/mL，達(dá)標(biāo)率57.03%。未達(dá)標(biāo)情況中，共有24 例患者血藥濃度＞100 μg/mL，86 例血藥濃度＜50 μg/mL。

2.2 VPA 血藥濃度達(dá)標(biāo)情況單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，VPA 劑型、日劑量、給藥途徑、合用碳青霉烯類、患者肝功能是影響患者VPA 血藥濃度達(dá)標(biāo)情況的相關(guān)因素，見表1。從統(tǒng)計結(jié)果可以看出，患者因素方面，不同性別、年齡、腎功能、是否合并消化道疾病的血藥濃度無統(tǒng)計學(xué)意義，肝功能對達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。VPA 劑型、用法用量方面：不同劑型的血藥濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），注射劑、緩釋片的達(dá)標(biāo)率明顯高于普通片劑。不同日劑量的達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在0.20～1.80 g/d 范圍內(nèi)，隨日劑量的增加，達(dá)標(biāo)率逐漸升高。不同給藥途徑的達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），靜脈給藥、口服患者達(dá)標(biāo)率明顯高于鼻飼患者。聯(lián)合用藥方面，聯(lián)用碳青霉烯類藥物的患者達(dá)標(biāo)率明顯低于未合用組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 住院患者VPA血藥濃度情況及影響因素

3 討論

研究結(jié)果表明，此次納入研究的病例中，患者肝功能、VPA 劑型、日劑量、給藥途徑、合用碳青霉烯類藥物是影響患者VPA 血藥濃度達(dá)標(biāo)情況的相關(guān)因素。

3.1 患者基本情況、伴發(fā)疾病等與血藥濃度的關(guān)系

有研究報道VPA 血藥濃度與年齡具有相關(guān)性［4］，其分析原因在于：（1）老年人基礎(chǔ)疾病較多，常常合并使用多種藥物，藥物之間的相互作用可能影響VPA 的代謝，從而影響其血藥濃度。（2）未成年人身體各項生理功能發(fā)育不完善，藥物清除率差異大。但本研究結(jié)果未顯示出年齡與血藥濃度的相關(guān)性，考慮原因在于：本研究納入的未成年患者僅2 例，均為14 歲的少年，可能造成統(tǒng)計結(jié)果的偏倚。本研究顯示，合并消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常組血藥濃度達(dá)標(biāo)率均低于未合并疾病組。其中肝功能異常組與正常組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并消化系統(tǒng)疾病可能因消化、吸收障礙使藥物無法充分吸收，導(dǎo)致血藥濃度過低。VPA 大部分在肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。肝腎功能異常的患者藥物不能及時代謝、排泄，導(dǎo)致血藥濃度偏高。因此，當(dāng)患者合并影響藥物吸收、代謝和排泄的疾病時，給予個體化的血藥濃度監(jiān)測顯得至關(guān)重要。

3.2 VPA 劑型、用法用量與血藥濃度的關(guān)系

統(tǒng)計結(jié)果顯示，VPA 日劑量、劑型、給藥途徑對達(dá)標(biāo)率有顯著性影響。在0.20～1.80 g/d 范圍內(nèi)，隨日劑量的增加，達(dá)標(biāo)率逐漸升高?？赡艿脑驗閂PA 一般由小劑量開始服用，根據(jù)患者癥狀及血藥濃度調(diào)整劑量，當(dāng)劑量較小時，較難達(dá)到有效濃度。隨著劑量增加，達(dá)標(biāo)率逐漸升高。劑型方面，緩釋片、注射劑的達(dá)標(biāo)率明顯高于普通片劑。緩釋片與普通片劑相比，達(dá)峰時間長，峰濃度低，代謝緩慢，血藥濃度相對穩(wěn)定，藥效維持時間也較長，可以減少給藥次數(shù)，有利于提高患者依從性。注射劑不需經(jīng)消化吸收，直接入血，通常用于癲癇發(fā)作急性期，或作為暫時不能口服給藥的替代劑型。當(dāng)病情穩(wěn)定后，可逐漸過渡為口服制劑。給藥途徑方面，靜脈和口服給藥達(dá)標(biāo)率明顯高于鼻飼給藥。有研究表明［5］，對于昏迷不能經(jīng)口進(jìn)食的患者，鼻飼給藥的血藥濃度及達(dá)標(biāo)率明顯低于口服給藥患者，可能增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險。片劑在研磨和轉(zhuǎn)移過程中可能存在藥粉的損失；鼻飼管中可能存在藥物殘留；患者存在胃食管反流、胃儲留等問題，都會導(dǎo)致給藥量降低，吸收減少。臨床藥師需要對鼻飼患者給予重點監(jiān)護(hù)，觀察患者用藥后療效，必要時增加血藥濃度監(jiān)測頻率，及時調(diào)整給藥劑量。因此，選擇合適的劑型、劑量、給藥途徑對于提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率也是至關(guān)重要的。

3.3 聯(lián)合用藥與血藥濃度的關(guān)系

合用肝藥酶誘導(dǎo)劑、其他抗癲癇藥的血藥濃度達(dá)標(biāo)率均低于未合并用藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究表明［6］合用卡馬西平的患者達(dá)標(biāo)率顯著低于未合用患者。原因在于卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可增強肝藥酶活性，加速VPA 經(jīng)肝臟代謝，縮短其半衰期，降低血藥濃度。此外，合用碳青霉烯類藥物的11 例患者中，僅1 例患者的VPA 穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)標(biāo)，其達(dá)標(biāo)率顯著低于未合用碳青霉烯類藥物的患者。本研究納入的11 例合用碳青霉烯類患者均使用的是美羅培南。有Mate 分析［7］報道6 個碳青霉烯類藥物（包括帕尼培南、多尼培南、厄他培南、美羅培南、亞胺培南、比阿培南）與VPA 合用均可導(dǎo)致VPA 血藥濃度降低，其中帕尼培南導(dǎo)致的降幅最大，亞胺培南最小，降幅均大于50%。碳青霉烯類藥物影響VPA 穩(wěn)態(tài)血藥濃度的可能機制包括：（1）碳青霉烯類藥物可以抑制VPA 在小腸上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的吸收，從而影響 VPA 在體內(nèi)的藥代動力學(xué)［10］。（2）與碳青霉烯類聯(lián)用可增加VPA 在肝臟中的水解，并且增加丙戊酸—葡糖苷酸的腎臟清除率，從而降低VPA 的血藥濃度［9］。因此當(dāng)患者合用影響肝藥酶活性的藥物和碳青霉烯類時，應(yīng)加強監(jiān)測血藥濃度，適時調(diào)整給藥劑量。

綜上所述，VPA 血藥濃度受多種因素的影響，在臨床使用中，應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果和臨床表現(xiàn)調(diào)整給藥劑量，實施個體化給藥方案，從而使治療更加安全和有效。