翁蓓

他汀類藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，在臨床上得到廣泛應用，對冠心病有良好的預防和治療效果，可通過阻止競爭性內源性膽固醇合成，抑制限速酶HMG-CoA還原酶，以實現(xiàn)減少細胞內膽固醇合成，降低血清膽固醇水平，增加反饋性刺激細胞膜表面低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性的目的，增強對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的分解和攝取，同時有效抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)合成，因而降低VLDL-C和LDL-C的顆?？倲?shù)[1]。目前國內外常用的他汀類藥物大概分為三代，一代通過發(fā)酵技術獲得，如辛伐他汀、普伐他?。欢腿謩e是人工合成的消旋體和人工合成的對稱體， 比較常見的藥物分別有普伐他汀鈉片和瑞舒伐他汀鈣片[2]。瑞舒伐他汀，屬于一種合成單一對映異構體化合物，首次合成于20世紀80年代末，也是一個氨基嘧啶的衍生物，其上市和獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準時間分別為2002年和2003年；在進入市場的他汀類藥物中排第7，目前已進入百余個國家和地區(qū)[3]。

1 藥理作用及藥動學研究

細胞培養(yǎng)和動物試驗結果表明，瑞舒伐他汀對肝臟具有較強的特異選擇性，攝取率高[4]。因為該藥物化學結構中含有一個親水性較其他他汀類藥物強的極性甲磺酰氨基，因此易被其靶器官肝臟攝取[5]。瑞舒伐他汀推薦成人常用的初始劑量為5～10 mg/d[6]。對HMG-CoA還原酶的抑制作用已在大鼠和人體肝微粒體以及克隆并純化的人體HMG-CoA還原酶片段進行研究，對后者的IC50分別是：普伐他汀44.1 nmol/L，氟伐他汀27.6 nmol/L，辛伐他汀11.2 nmol/L，阿托伐他汀8.2 nmol/L，瑞舒伐他汀則是5.4 nmol/L。用新鮮制備的大鼠肝細胞微粒體培養(yǎng)，其抑制膽固醇合成的IC50是0.16 nmol/L，其他他汀類藥物的IC50是1.16～6.95 nmol/L，瑞舒伐他汀是阿托伐他汀抑制強度的7倍，作用明顯強于其他藥物。對成纖維細胞的IC50(331 nmol/L)比肝細胞低約1 000倍[7]。由此顯示，與現(xiàn)有的其他他汀類藥物比較，瑞舒伐他汀更具應用價值，具有顯著優(yōu)越性，且人體肝微粒體和大鼠的研究結果基本一致。

瑞舒伐他汀在單劑量和多劑量藥動學研究顯示，血藥濃度3～5 h達峰值，絕對生物利用度20%。在單次和連續(xù)7 d給藥5～80 mg后，血藥濃度時間曲線下面積(AUC)和最大峰濃度(Cmax)呈線性關系?？诜o藥5～20 mg時，藥動學呈線性關系，連續(xù)8 d給藥，體內無明顯蓄積[8,9]。其消除半衰期t1/2為19.5 h(13～20 h)。血漿蛋白結合率為90%，分布容積約為135 L。瑞舒伐他汀90%經糞便排出，10%在尿液中主要以原形排出，其藥代動力學不受輕、中度肝損傷的影響[10]。少部分經細胞色素P450同工酶2C9 及 2C19 代謝，速度比較緩慢，幾乎不經 P4503A4 代謝[11]。而瑞舒伐他汀靜脈給藥時，28%經腎清除，72%經肝清除[12]。

2 與同類藥物調節(jié)血脂作用比較

STELLAR研究中，納入2 431例高膽固醇血癥患者，比較辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀4種藥物在不同劑量范圍內降低LDL-C的效果；其使用劑量分別為：辛伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，普伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d或80 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d、20 mg/d或40 mg/d；結果顯示，治療6周后4種藥物降低LDL-C的幅度分別為：30%～40%，20%～30%，40%～50%，55%～65%[13]?？梢?，瑞舒伐他汀降低血LDL-C的作用尤于其他3類藥物。此外無論患者基礎血脂水平高低，瑞舒伐他汀可使82%～96%的患者血LDL-C水平降至<100 mg/dl，效果顯著高于其他3種他汀類藥物。同時研究證實任何劑量的瑞舒伐他汀均可較明顯降低三酰甘油(TG)。Hunninghaked等[14]的研究顯示，6周后，5～40 mg瑞舒伐他汀使三酰甘油(TG)降低幅度為20%～44%，血清總膽固醇(TC)降低幅度為25%～38%。Blasetto等[15]研究顯示，5～10 mg瑞舒伐他汀使TC下降29.6%～33%,TG 下降16.4%～19.2%。徐巖等[16]研究瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對老年人動脈硬化患者療效，結果證實，瑞舒伐他汀降低LDL-C幅度43%，由于阿托伐他汀的35%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。韓輝等[17]研究表明，瑞舒伐他汀常規(guī)量10 mg/d用藥4周后，可明顯降低老年動脈硬化人群的LDL-C和TG，達標率為90%。

STELLAR研究表明，與相同劑量或高劑量的阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀比較，瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的平均百分比變化為7.7%～9.6%，而所有其他組為2.1%～6.8%[17]。

3 聯(lián)合用藥調節(jié)血脂水平

國內外指南及共識推薦在混合型高脂血癥患者中他汀類藥物與貝特類藥物的聯(lián)合應用。2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常專家防治建議：在ASCVD的二級預防中，若患者伴有高TG血癥，經過適當強度的他汀類藥物治療后，非HDL-C仍不達標者，可在他汀類藥物基礎上加用非諾貝特或緩釋煙酸[18]。目前臨床調節(jié)血脂的治療方案是以他汀類藥物為基礎的模式，以過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動劑如非諾貝特、吉非羅齊等為輔的聯(lián)合應用。兩類藥物聯(lián)合應用能顯著調節(jié)TG、LDL-C、HDL-C水平。因此，他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物可能會降低混合型高脂血癥患者的心血管事件風險。然而，聯(lián)合用藥既要顧及藥物之間相互作用，又要避免可能出現(xiàn)甚至增加的不良反應。FDA報道指出，20世紀90年代出現(xiàn)的肌溶癥，有45%是由他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)合使用所引發(fā)的。兩類藥物聯(lián)合應用還可增加肝毒性。拜斯停事件是大劑量西立伐他汀(0.8 mg/d)聯(lián)合貝特類藥物(吉非羅齊)而引發(fā)的[19]。因此在聯(lián)合用藥時必須密切觀察，避免不良反應發(fā)生。

有研究證明，瑞舒伐他汀與阿昔莫司聯(lián)用能干明顯降低血脂異?；颊叩腖DL-C、TG、TC水平，升高HDL-C，且安全可靠[20]。瑞舒伐他汀與血脂康聯(lián)用治療老年高脂血癥，安全性和耐受性好，能夠快速糾正異常血脂[21]。瑞舒伐他汀與銀杏葉片聯(lián)用治療高脂血癥有協(xié)同作用，調節(jié)血脂作用明顯，未見嚴重不良反應[22]。瑞舒伐他汀與普羅布考聯(lián)用能夠明顯有效的縮小血脂異?；颊哳i動脈斑塊面積，降低炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)水平[23]。瑞舒伐他汀與西洛他唑聯(lián)用調血脂效果顯著，控制超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平比相同劑量單藥瑞舒伐他汀治療效果更強，用于老年血脂異常者安全可靠，不良反應少，且未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害及凝血系統(tǒng)異常，老年患者更適宜[24]。

4 臨床應用

4.1 急性冠脈綜合征(ACS) 瑞舒伐他汀上市以來很多專家學者對其做了深入研究，該藥物除了具有較強的調節(jié)血脂作用外，還具有非調節(jié)血脂功能，如抗炎、抗氧化、穩(wěn)定和逆轉斑塊、改善內皮功能等。瑞舒伐他汀在防治冠心病如 ACS中有重要作用[25]。

發(fā)生ACS的直接原因之一是冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定，破裂后進而觸發(fā)凝血酶形成和血小板被激活，且斑塊破裂時引起的局部炎癥癥狀在ACS中所起的作用也逐漸備受關注。

Link等[26]研究了對肌鈣蛋白陽性ACS患者的影響，實驗結果表明，使用瑞舒伐他汀72 h后血漿中的炎性因子水平呈下降趨勢，主要因該藥物對引起冠狀動脈粥硬化病變的炎性因子進行抑制，使斑塊維持穩(wěn)定，從而降低了血栓和斑塊破裂的發(fā)生率。劉薇[27]研究結果表明，與同期對照組比較，瑞舒伐他汀組CRP和IL-18水平明顯下降，且比用藥前水平更為平穩(wěn)。機制大概為：瑞舒伐他汀抑制白細胞介素-γ，組織其誘導T淋巴細胞活化參與Ⅱ型組織相容復合分子的表達，并通過直接與淋巴細胞功能抗原Ⅰ結合的方式，組止細胞間黏附分子Ⅰ與淋巴細胞相互作用，還可通過抑制細胞中的信號轉導，降低CRP和IL-8的表達，抑制冠狀動脈內皮上斑塊的破裂和血栓形成，從而減少ACS的發(fā)生。李志等[28]通過臨床試驗主要選擇ACS患者100例，均對其應用他汀類藥物治療，觀察并記錄患者的炎性因子水平，對早期預防ADS應用他汀類藥物的臨床效果進行分析，結果顯示：瑞舒伐他汀與對照組患者用藥治療4周后比較，患者總膽固醇(TC)、LDL-C、TG和血清hs-CRP濃度等指標均較為穩(wěn)定，且有大幅度降低(P<0.01)。而對照組患者治療前后則無明顯變化(P>0.05)。

孔瑞娜等[29]研究表明，應用10 mg舒伐他汀除具有降脂作用之外還具有抗炎效應,較使用10 mg阿托伐他汀更能顯著降低ACS患者血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)等指標水平，其效果等同于應用20 mg阿托伐他汀。王愛琴[30]同樣證實了采用他汀類藥物對ACS患者進行治療可通過促進血清炎性因子水平的降低起到促進斑塊穩(wěn)定、抑制血栓形成的效果，而提高阿托伐他汀劑量能夠增強其治療效果，且瑞舒伐他汀較阿托伐他汀具有更加優(yōu)異的炎性因子抑制效果。趙曉雪等[31]的研究結果表明，給予大劑量瑞舒伐他汀(20 mg/d)治療，與對照組和小劑量瑞舒伐他汀組(10 mg/d)比較，能有效降低血脂、IMT以及血清相關炎性因子水平，具有升高血糖的傾向，但差異無統(tǒng)計學意義。同時大劑量瑞舒伐他汀短期內可以迅速降低血清CK-MB水平，有利于保護ACS患者的心肌，恢復心功能，改善預后。長期并未增加橫紋肌溶解或肝功能異常的發(fā)生率，且能降低主要心血管事件發(fā)生率。

通過上述研究顯示，瑞舒伐他汀在抑制ACS患者早期炎癥反應的作用優(yōu)于阿托伐他汀。同時瑞舒伐他汀可通過降低血清PAI-1和MMP-9水平，抑制血栓形成，并穩(wěn)定斑塊。

4.2 心肌缺血和心力衰竭 心肌缺血主要是由冠狀動脈粥樣硬化化斑塊破裂引起血栓形成，其影響因素為冠狀動脈發(fā)生痙攣，心肌細胞出現(xiàn)異常代謝，斑塊破裂并誘發(fā)血栓以及冠狀動脈官腔嚴重變窄等[32]。

Bulhak等[33]在心肌缺血再灌注豬動物模型的動物實驗中表明，瑞舒伐他汀組給藥治療(80 mg/d或160 mg/d)，與對照組比較，瑞舒伐他汀可顯著改善心肌功能，縮小由心肌缺血而引起心肌梗死的面積。其病理機制與通過促進血管內皮細胞高表達一氧化氮合酶(NOS)，引起一氧化氮(NO)生成增多，從而減小冠脈阻力，增加血流量有關。穆偉[34]研究證明，用常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀10 mg/d治療由心肌缺血造成的不穩(wěn)定型心絞痛患者4周后，瑞舒伐他汀組 hs-CRP濃度較用藥前顯著降低(P<0.05)；而對照組用藥前后hs-CRP濃度無明顯改變。Ke等[35]證實瑞舒伐他汀預處理可明顯減輕炎癥反應，改善缺血再灌注后心肌損傷，并認為瑞舒伐他汀的這種心肌保護作用與Tregs細胞介導的負性炎癥調控作用有關。同時吳萍[36]證實，瑞舒伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛患者進行治療，具有一定的抗炎與調脂作用，能調節(jié)患者心肌缺血情況，改善預后，提高其生活質量。

此外部分研究顯示，瑞舒伐他汀有抗心力衰竭作用，改善心衰患者臨床癥狀，且安全[37]。Qiu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀之所以能夠緩解大鼠的心衰癥狀，是因為其阻斷了磷酸化蛋白激酶C α/β2(PKCα/β2)信號通路。Zacà等[39]研究發(fā)現(xiàn)，同時對切取心衰犬左心室心肌組織應用瑞舒伐他汀治療，治療3個月后結果顯示，瑞舒伐他汀組磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)、磷酸酶張力蛋白同源物(PTEN)和IL-6表達水平明顯低于對照組，而血管內皮生長因子(VEGF)水平和纖維母細胞生長因子卻較對照組得到顯著提升。上述結果表明，瑞舒伐他汀具有增強患者左心室功能，改善心肌重構效應的作用。

4.3 原發(fā)性高血壓 各種心腦血管疾病很大程度上是由原發(fā)性高血壓引起的，其危險性及危害性都很高，原發(fā)性高血壓的病理和生理機制由炎性反應參與。左心室肥厚是原發(fā)性高血壓較為嚴重并發(fā)癥之一，主要受患者高血壓病程長短和血壓升高的程度的影響，會使血漿內皮素含量增加，內皮素(ET)升高，從而增加原發(fā)性高血壓的治療難度。因此在原發(fā)性高血壓患者治療期間，選擇一種科學的治療方案防治和逆轉左心室肥厚顯得尤為重要。相關研究表明，他汀類藥物可對患者內皮功能進行有效保護，其作用機制可能包括以下三方面：(1)可降低血管緊張素，使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的激活受阻，并阻止其機體內的甲羥戊酸及類異戊二烯的合成；(2)通過改善內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，維持NO和ET之間的代謝平衡，顯著提升NO含量，使內源性抗氧化酶保持活性，心肌細胞受到保護，從而對心肌肥厚癥狀進行預防，有效抑制心肌肥厚的發(fā)展；(3)顯著降低ET分泌[40]。張志偉等[41]研究表明，氟伐他汀、瑞舒伐他汀，不僅能夠使頸動脈內膜-中層厚度有效降低，還能使冠狀動脈鈣化斑塊明顯減少，高血壓患者的MMP-2水平和基質金屬蛋白酶MMP-9水平明顯降低，同時使已增高的TNF-α水平明顯下降。但是瑞舒伐他汀在上述方面的治療效果明顯具有顯著性優(yōu)勢，比氟伐他汀更具優(yōu)勢。同時瑞舒伐他汀能使患者逐漸恢復左心室舒張功能，顯著增加患者的核素心血池檢查時的左心室高峰充盈率，應用價值更高。上述研究表明，他汀類藥物不僅能恢復患者的心肌功能，還能使患者冠狀動脈粥樣斑塊維持穩(wěn)定，使患者的心室重構減緩，從而避免患者出現(xiàn)左心室擴大和心肌纖維現(xiàn)象，實現(xiàn)對氧化和炎癥的抵抗。屈春紅等[42]研究顯示，瑞舒伐他汀具有顯著的降壓效果，能夠有效預防高血壓患者出現(xiàn)動脈粥硬化，促使頸動脈內膜中層厚度(carotidintima-mediathickness,cIMT)得到顯著降低，延緩高血壓患者的脈搏傳導速度，最終使頸動脈斑塊明顯消退。馬宇虹等[43]比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療高血壓并低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高患者的臨床療效及其對靶器官功能的影響。結果證實瑞舒伐他汀治療高血壓并LDL-C升高患者的臨床療效優(yōu)于阿托伐他汀，可更有效地改善患者血脂代謝、降低頸動脈IMT、提高腎小球濾過率，對靶器官功能的保護作用更佳。

4.4 穩(wěn)定和逆轉斑塊 有效調節(jié)血脂，降低LDL-C水平，穩(wěn)定和逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊是降低心血管事件發(fā)生的有效辦法，臨床多采用方便操作的無創(chuàng)cIMT來評估動脈粥樣硬化的程度[44]。JART研究，瑞舒伐他汀顯著降低LDL-C(145例)與普伐他汀常規(guī)治療(144例)對cIMT的影響；結果表明，瑞舒伐他汀(平均劑量7.7 mg，Qd)比普伐他汀(平均劑量14.5 mg，Qd)，明顯延緩cIMT增長率(1.92%vs 5.82%，P=0.004)[45]。引發(fā)急性冠狀動脈事件的主要原因是斑塊破裂，而造成斑塊破裂的主要原因是粥樣斑塊內巨噬細胞和T淋巴細胞的含量增加。瑞舒伐他汀可通過降低并減少單核/巨噬細胞的浸潤，對斑塊內炎性反應進行有效抑制，從而使平滑肌細胞和巨噬細胞數(shù)量減少，在穩(wěn)定斑塊過程中有重要作用。以往的研究顯示，他汀類藥物只有延緩和阻止已出現(xiàn)癥狀的動脈粥樣硬化(AS)進展作用，而沒有從根本上穩(wěn)定和逆轉動脈粥樣斑塊[46]。而瑞舒伐他汀是截止到目前臨床上應用的唯一一種能夠穩(wěn)定和逆轉冠狀動脈硬化病變進程的他汀類藥物。而2006年3月公布的ASTEROID研究是第一個證實他汀類藥物能夠使冠狀動脈粥樣硬化逆轉的研究，該研究也是第一個為他汀類藥物治療逆轉冠狀動脈斑塊積淀提供了準確、可靠、有效的試驗依據，為臨床治療提供了非常重要的標準；研究中發(fā)現(xiàn)，510例冠心病患者在應用瑞舒伐他汀40 mg/d治療中，其中有350例患者在基線和用藥2年后做了血管內超聲(IVUS)檢查；IVUS結果表明，65%患者的粥樣瘤體積出現(xiàn)了消退，較嚴重患者10 mm血管段內總的粥樣斑塊平均降低了9.13%(由65 mm減至58 mm，P<0.001)[47]。而REVERSAL研究顯示，心血管病變患者用阿托伐他汀80 mg/d治療18個月以后，冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展發(fā)生了停止(粥樣斑塊體積降低了0.5%)[48]。Raber等[49]的研究納入103例急性心肌梗死患者，給予瑞舒伐他汀10 mg/d，治療13個月后IVUS復查顯示，血管內腔截面積由治療前的(15.74±5.64)mm2縮小至(15.23±5.38)mm2，斑塊平均面積由治療前的(7.1±3.22)mm2縮小至(6.75±3.15)mm2，斑塊總體積由治療前的(248.4±112.69)mm3縮小至(235.95±110.25)mm3，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，可見瑞舒伐他汀具有逆轉穩(wěn)定斑塊的作用。上述研究結果證明，瑞舒伐他汀是唯一能夠逆轉冠狀動脈粥樣斑塊病變進展的他汀類藥物。

5 結語與展望

瑞舒伐他汀是目前臨床上應用的新一代他汀類藥物，與同類藥物相比，該藥具有一些更為突出的特征：對肝臟的特異選擇性更好；對HMG-CoA還原酶抑制劑作用更大；可顯著降低原發(fā)性高膽固醇血癥的TC、LDL-C、TG，升高HDL-C，減少藥物間的相互作用，縮短半衰期，保持藥理活性，調節(jié)患者血脂，使逆轉動脈硬化斑塊維持穩(wěn)定，起到抗氧化和抗炎癥的作用，從而提高患者的耐受性。使患者積極配合用藥治療，從而通過每日給藥1次，保證患者的用藥安全性，減少不良反應，改善內皮細胞功能等。尤其是在心血管疾病治療中的療效已得到臨床證實，如防治動脈粥樣硬化斑塊、心肌缺血、心力衰竭、ACS等，具有重要意義。

綜上所述，瑞舒伐他汀將成為防治動脈硬化、血脂異常及其他心血管疾病治療中具有廣泛應用前景，更有價值的新型藥物。