梁 瑤，周 婧，吳新榮，王景浩，邱凱鋒，楊 敏

(1.中國科學院大學深圳醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 518106；2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學科學院臨床藥學科，廣東 廣州 510080；3.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510010；4.暨南大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510630；5.中山大學孫逸仙醫(yī)院紀念醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510120；6.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學科學院醫(yī)學研究中心，廣東 廣州 510080)

近年來，國家出臺了一系列政策促進慢病管理，提升我國居民的健康水平。高血壓是慢病管理中的重點病種之一，其治療的根本目標是降低靶器官損害和發(fā)生心血管疾病的風險，降壓治療的獲益基于良好的血壓控制。血壓控制率是反映高血壓防治狀況的重要評價指標。對已確診的高血壓患者除進行積極的生活方式干預外，血壓仍不能達標者需啟動藥物治療。合理使用抗高血壓藥物是血壓控制達標的關鍵，對門診高血壓患者的不合理處方進行深入分析可促進藥物合理使用。為提升藥師的處方審核能力，廣東省藥學會組織了藥師處方審核能力培訓，抗高血壓處方審核要點為核心課程之一。本研究對完成培訓的學員提交的抗高血壓不合理處方進行了回顧性分析，總結了抗高血壓用藥存在的普遍性問題，旨在為藥師對抗高血壓的處方審核提供參考，從而促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 符合廣東省藥學會處方審核培訓資格并在2018年8-10月完成抗高血壓處方審核要點課程及理論考核的來自153家醫(yī)療機構的300名學員培訓后1周內(nèi)收集、篩選、點評各自醫(yī)院新近的抗高血壓處方，由學員初步點評為不合理處方1 500張，經(jīng)處方審核專家組進行二次評價最終納入抗高血壓用藥不合理處方1 304張。

1.1.2納入標準 (1)真實且規(guī)范的門診處方；(2)存在明確用藥問題。

1.1.3排除標準 (1)年齡小于18歲；(2)診斷為高血壓急癥；(3)用藥問題與高血壓診斷無關；(4)不能從診斷或處方信息判定處方是否合理或存在用藥爭議。

1.2方法

1.2.1資料收集 提取1 304張?zhí)幏街谢颊吣挲g、性別、診斷和藥物使用信息。

1.2.2處方審核評價流程 由培訓學員初步篩選，處方審核專家組二次評價。

1.2.3高血壓疾病類別和藥物類別 高血壓分級參照2018版《中國高血壓防治指南》[1]分為1、2、3級，處方診斷中未注明高血壓分級者記為未分級。高血壓合并疾病分為特殊合并疾病[包括糖尿病、外周血管病、冠心病、心房顫動(房顫)、心力衰竭(心衰)、腦卒中、腎臟疾病、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風]和其他合并疾病(包括慢性胃炎、氣管炎、哮喘、失眠等)。不同特殊合并疾病患者抗高血壓藥物的治療推薦不同?？垢哐獕核幬锇此幚碜饔梅譃殁}通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、新型復方制劑及其他共8類。根據(jù)一張?zhí)幏街虚_具的降壓藥數(shù)量將聯(lián)合用藥情況分為單藥治療、二聯(lián)用藥、三聯(lián)用藥、四聯(lián)用藥、其他共5種。

1.2.4不合理用藥評價標準 參照《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》《中國高血壓防治指南》[1]和《高血壓合理用藥指南》[2]不合理用藥情況分為以下幾種：(1)未遵照個體化給藥原則，沒有根據(jù)患者合并疾病使用《中國高血壓防治指南》優(yōu)先推薦的降壓藥；(2)遴選藥品不適宜，包括人群不適宜和藥物劑型不適宜；(3)用法及用量不適宜，包括處方劑量、用法、給藥頻次或單次處方總量不適宜；(4)聯(lián)合用藥不適宜主要指使用不推薦的聯(lián)用方案，重復給藥指處方中2種及以上藥物成分或作用機制相同，存在用藥禁忌證或應慎用指選用的降壓藥可能會對患者原患疾病產(chǎn)生不良后果或其他存在用藥安全風險的情況。

1.3統(tǒng)計學處理 應用Excel2007軟件錄入分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率或構成比表示，采用描述性統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1基本情況 1 304張?zhí)幏街心?97例，女707例；患者平均年齡(63.30±14.63)歲，≥65歲患者占55.14%(719/1 304)。大部分處方診斷未對高血壓進行分級[67.79%(884/1 304)]。有高血壓分級的處方為420張，高血壓3級[53.10%(223/420)]和高血壓2級[40.48%(170/420)]患者明顯多于高血壓1級患者[6.43%(27/420)]。1 304張?zhí)幏街性\斷為高血壓無合并疾病患者占22.01%(287/1 304)，有特殊合并疾病患者占66.41%(866/1 304)，有其他合并疾病患者占11.58%(151/1 304)。有特殊合并疾病高血壓患者中糖尿病、冠心病患病率最高，分別占29.91%(259/866)、29.45%(255/866)，其次為心衰、腦卒中、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風、腎臟疾病、房顫和外周血管病。

2.2藥物類別 1 304張?zhí)幏街虚_具降壓藥2 657種，中位每張?zhí)幏介_具降壓藥2.04種。頻率最高的降壓藥為CCB[31.37%(409/1 304)]、β受體阻滯劑[18.56%(242/1 304)]和ARB[17.33%(226/1 304)]，其次為利尿劑、新型復方制劑和ACEI。聯(lián)合用藥處方中二聯(lián)用藥最多[38.73%(505/1 304)]，其次為三聯(lián)用藥[29.91(390/1 304)]和單藥治療[21.40%(279/1 304)]，四聯(lián)及以上用藥較少，占9.97%(130/1 304)。

2.3不合理用藥類別 前3位依次為用法及用量不適宜[28.45%(371/1 304)]、未遵照個體化給藥原則[24.54%(320/1 304)]、聯(lián)合用藥不適宜[18.40%(240/1 304)]，其次為重復給藥、遴選藥品不適宜、存在用藥禁忌或應慎用。

2.4不同患者不合理用藥類別比較 老年中、重度高血壓和有特殊合并疾病患者各類別不合理用藥更常見，見圖1～3。

圖1 不同年齡患者不合理用藥類別比較

圖2 不同高血壓分級患者不合理用藥類別比較

圖3 不同合并疾病患者不合理用藥類別比較

3 討 論

3.1藥品使用種類與聯(lián)合用藥分析 抗高血壓藥物種類繁多，高血壓患者又需長期用藥，規(guī)范合理使用高血壓藥物對患者的血壓控制至關重要。據(jù)2015年廣東省某市轄區(qū)內(nèi)4 000余例高血壓患者的調(diào)查分析結果顯示，CCB(氨氯地平、硝苯地平)、ARB(纈沙坦、厄貝沙坦)及β受體阻滯劑是使用頻率排名前3位的降壓藥[3]。天津一項針對三甲醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院高血壓用藥調(diào)查分析結果顯示，三甲醫(yī)院門診最常使用的降壓藥為CCB(52.3%)，其后依次為ARB(34.0%)、β受體阻滯劑(25.9%)和ACEI(12.1%)；社區(qū)醫(yī)院最常用的降壓藥也為CCB，其后依次為ARB、ACEI和β受體阻滯劑；三甲醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院均以單藥治療為主，分別占56.1%、67.6%；聯(lián)合用藥方案均以二聯(lián)為主，分別占28.2%、28.3%；三藥聯(lián)用分別占12.0%、3.9%[4]。來自全國各地區(qū)1 000家社區(qū)醫(yī)院的調(diào)查分析結果顯示，社區(qū)醫(yī)院最常使用的降壓藥為利尿劑，其次為中樞性降壓藥，CCB類藥物僅排第3位，77%的患者使用單藥降壓治療[5]。本研究納入的1 304張降壓藥處方中頻率排名前3位的藥物分別為CCB、β受體阻滯劑和ARB，與廣東省某市轄區(qū)內(nèi)醫(yī)院及天津三甲醫(yī)院降壓藥使用調(diào)查分析結果相符，但與社區(qū)醫(yī)院降壓藥使用情況不符，考慮為本研究納入的醫(yī)院均為等級醫(yī)院有關。選擇單藥還是聯(lián)合治療主要基于患者血壓水平和發(fā)生心血管事件的風險，對單藥治療不達標或血壓大于或等于160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的高危患者需進行聯(lián)合降壓治療[1]。既往研究表明，50% 的高血壓患者需聯(lián)合應用2種或2種以上降壓藥才能獲得理想血壓[6]。聯(lián)合用藥較單一用藥更易將血壓降至目標水平[2]。本研究結果顯示，二聯(lián)用藥者居多，符合《中國高血壓防治指南》關于初始小劑量聯(lián)合用藥的推薦。也與本研究納入的患者超過50.00%合并其他疾病及1級高血壓患者比例較少有關。另外，本研究納入的是不合理處方，聯(lián)合用藥較單藥處方更易出現(xiàn)不合理使用情況，故與全國針對高血壓用藥普通處方的調(diào)查以單藥為主不符。

3.2處方不合理原因分析

3.2.1用法及用量不適宜 本研究結果顯示，CCB最易出現(xiàn)用法及用量不適宜，其次為ARB和β受體阻滯劑。CCB如硝苯地平控釋片24 h內(nèi)能接近恒速釋藥，因此，推薦每天1次給藥，一般為每次30 mg，日劑量可使用至60 mg。氨氯地平本身為長效制劑，每天1次給藥即可，日劑量為10 mg。而本研究收集的不合理處方中硝苯地平控釋片與氨氯地平片，每天2次或3次給藥的現(xiàn)象較多，不符合藥物動力學特點，日劑量也超出了說明書推薦劑量。厄貝沙坦的終末清除半衰期為11～15 h，每天給藥1次，不合理使用主要為每天給藥2次。美托洛爾緩釋片采用緩釋技術，血藥濃度平穩(wěn)，作用可超過24 h，比索洛爾血漿半衰期為10～12 h，二者均為每天1次給藥方案。不合理處方中常見美托洛爾緩釋片和比索洛爾每天給藥2次。其他只需每天1次給藥的藥物有左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平、纈沙坦、替米沙坦、氯沙坦鉀等，藥師在點評處方時應注意給藥頻次。

3.2.2未遵照個體化給藥原則 本研究結果顯示，未遵照個體化給藥主要為沒有根據(jù)患者合并疾病類型優(yōu)先選用強適應證的降壓藥，該不合理用藥現(xiàn)象最常見于CCB、β受體阻滯劑和利尿劑。《中國高血壓防治指南》推薦，CCB類藥物的強適應證為左心室肥厚、穩(wěn)定性冠心病、腦血管疾病、頸動脈內(nèi)膜增厚等；ACEI與ARB類藥物的強適應證為左心室肥厚、穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死后、心衰、腦血管疾病、蛋白尿、腎功能不全、糖尿病、血脂異常等；利尿劑的強適應證為心肌梗死后、心衰、腦血管疾病等；β受體阻滯劑的強適應證為穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死后等。利尿劑雖然《中國高血壓防治指南》推薦可以單用，但由于單藥治療往往僅能使小部分高血壓患者血壓達標，因此較少單獨使用，常作為聯(lián)合用藥的基本藥物使用。β受體阻滯劑的單藥治療地位也不斷受到挑戰(zhàn)[2]。本研究結果顯示，有部分合并心衰、慢性腎臟病及糖尿病的高血壓患者，存在單用CCB，沒有聯(lián)合ACEI或ARB。另外，合并冠心病、房顫、高血脂患者，以及部分高血壓2、3級患者無利尿劑強適應證者單用了利尿劑降血壓。還有合并糖尿病、腎功能不全患者或無β受體阻滯劑強適應證但單用了β受體阻滯劑。

3.2.3聯(lián)合用藥不適宜 對血壓大于或等于160/100 mm Hg、高于目標血壓 20/10 mm Hg的高?；颊呋騿嗡幹委熚催_標的高血壓患者應進行聯(lián)合降壓治療[7]。王文等[8]研究表明，具有心血管高危因素的中老年高血壓患者初始即采取聯(lián)合治療有利于提高血壓控制率?！吨袊哐獕悍乐沃改稀吠扑]的優(yōu)化聯(lián)合用藥方案有ACEI或ARB聯(lián)合噻嗪類利尿劑，二氫吡啶類CCB聯(lián)合ACEI或 ARB，二氫吡啶類CCB聯(lián)合噻嗪類利尿劑，二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑。本研究發(fā)現(xiàn)的常見聯(lián)合用藥不適宜現(xiàn)象：(1)ARB與ACEI聯(lián)合；(2)ACEI或ARB聯(lián)合β受體阻滯劑；(3)ACEI或ARB聯(lián)合保鉀類利尿劑；(4)氫氯噻嗪與吲達帕胺聯(lián)用。聯(lián)合用藥不適宜中ARB、新型復方制劑和ACEI類藥物出現(xiàn)頻率較高。ACEI與ARB均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從藥理學角度看，二者不應聯(lián)用。大型臨床試驗ONTRAGET研究探討了替米沙坦聯(lián)合雷米普利對血壓控制的影響，結果顯示，兩藥聯(lián)用并未給患者帶來明顯的心血管終點事件獲益，反而增加了發(fā)生不良反應的風險，因此，不應常規(guī)推薦ARB與ACEI聯(lián)用[9]。β受體阻滯劑也可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，如與ACEI或ARB類藥物聯(lián)用可能導致交感過度抑制。除非高血壓合并心衰，二者均為心衰治療《中國高血壓防治指南》中的主要推薦藥物，此時合用主要是為了防止心肌重構，降低病死率。ACEI和ARB具有阻斷血管緊張素Ⅱ刺激醛固酮分泌的作用，減少尿鉀排出致血鉀升高。有研究表明，使用ACEI和ARB類藥物的患者1年內(nèi)有10%發(fā)生高鉀血癥[10]。保鉀利尿劑如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶在排鈉利尿的同時使鉀離子吸收增加，血鉀升高，所以，一般不將ACEI或ARB聯(lián)用保鉀類利尿劑，以降低發(fā)生高鉀血癥的風險。氫氯噻嗪屬于噻嗪類利尿劑，吲達帕胺屬于噻嗪類利尿劑，二者雖然結構不同，但作用機制類似，均可促進鈉、氯、鉀離子的排出，聯(lián)用可能達不到理想的降壓效果，反而會增加發(fā)生低鉀血癥的風險。新型復方制劑多含ARB、ACEI及利尿劑，存在同樣的聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象。

3.2.4重復給藥 本研究結果顯示，重復給藥主要集中在以下3個方面：(1)同一藥物重復使用，如氨氯地平片與氨氯地平分散片出現(xiàn)在同一處方中；(2)同一作用機制的藥物聯(lián)用，如硝苯地平聯(lián)合氨氯地平；(3)新型復方制劑與單一用藥重復，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)用厄貝沙坦分散片，氨氯地平貝那普利聯(lián)用氨氯地平等。CCB、新型復方制劑與ARB最易出現(xiàn)重復給藥，可能與CCB藥物品種多(《中國高血壓防治指南》中列出的二氫吡啶類CCB多達15個)、新型復方制劑主要由ARB聯(lián)合利尿劑(氯沙坦鉀/氫氯噻嗪、纈沙坦/氫氯噻嗪、厄貝沙坦/氫氯噻嗪等)或ARB聯(lián)合CCB(氨氯地平/纈沙坦、氨氯地平/替米沙坦等)組成有關。由于藥物作用機制相似，重復給藥不僅難以起到良好的降壓效果，可能會加重藥物不良反應。

3.2.5遴選藥品不適宜 遴選藥品不適宜主要集中于新型復方制劑、利尿劑和CCB 3類藥物。新型復方制劑多由ACEI或ARB聯(lián)合利尿劑組成，這兩類藥物的聯(lián)用雖然是《中國高血壓防治指南》優(yōu)先推薦，但利尿劑對合并高尿酸血癥、低(高)鉀血癥、高脂血癥患者可能會加重其代謝紊亂，存在遴選藥品不適宜。合并外周動脈粥樣硬化患者使用利尿劑減少了血容量導致血液變得更加黏滯，一般不推薦應用。對房顫患者使用利尿劑的影響目前尚缺乏深入研究，有其他可選擇藥物時一般不選用[6]。另外應優(yōu)先使用長效降壓藥，硝苯地平普通片為短效制劑，血藥濃度波動較大，很難實現(xiàn)24 h有效覆蓋，且普通片更易引起反射性心動過速、心悸和頭痛。

3.2.6存在用藥禁忌證或應慎用 用藥禁忌證或應慎用主要出現(xiàn)在痛風或高尿酸血癥患者使用噻嗪類利尿劑，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者使用β受體阻滯劑，妊娠期女性使用ACEI或ARB，上呼吸道感染或咳嗽患者使用ACEI等。噻嗪類利尿劑使血中尿酸水平升高，因此，痛風患者禁用噻嗪類(絕對禁忌證)，而對高尿酸血癥患者噻嗪類利尿劑為慎用。β受體阻滯劑可能會導致支氣管痙攣從而加重哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者氣喘癥狀，雖然選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾對支氣管上的β2受體影響較小，但《中國高血壓防治指南》仍將哮喘列為β受體阻滯劑的絕對禁忌證，慢性阻塞性肺疾病患者應慎用。對妊娠合并高血壓者，《中國高血壓防治指南》推薦使用拉貝洛爾、硝苯地平和甲基多巴，必要時可考慮使用小劑量噻嗪類利尿劑。ACEI或ARB類藥物可能會對處于發(fā)育期胎兒造成損害或?qū)е滤劳觯?，禁用于妊娠婦女。ACEI可致干咳、刺激性咳嗽，對以咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染患者使用ACEI應謹慎，因其可能會加劇咳嗽癥狀，也可能會干擾疾病的診斷，建議換用其他類藥物。

綜上所述，本研究通過對1 304張抗高血壓不合理處方分析發(fā)現(xiàn)了選擇和使用降壓藥存在多種不合理用藥現(xiàn)象，其中用法及用量不適宜最常見，其次為未遵照個體化給藥原則和聯(lián)合用藥不適宜。用法及用量不適宜多出現(xiàn)在CCB、ARB和β受體阻滯劑中，未遵照個體化給藥原則多出現(xiàn)在CCB、β受體阻滯劑和利尿劑中，聯(lián)合用藥不適宜常出現(xiàn)在ARB、新型復方制劑和ACEI中?？垢哐獕核幬锲贩N繁多，規(guī)范、合理使用降壓藥對提高血壓控制率、減少心腦血管事件具有重要作用。醫(yī)師和藥師均應提高對每類降壓藥的認知水平，根據(jù)患者情況個體化使用降壓藥，加強對高血壓處方的審核，以促進降壓藥的安全、合理使用。