柳茜，羅欣月，朱春玲 綜述 嚴瑞 審校

貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 貴陽 550000

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一個重大的全球性公共衛(wèi)生問題，隨著人口老齡化，糖尿病、高血壓等共病負擔的加重，CKD 的患病率及死亡率逐年增加[1]。在中國，根據(jù)醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)(Hospital Quality Monitoring System，HQMS)統(tǒng)計，從2010年(3.58%)到2017 年(4.95%)，CKD 住院患者的百分比較前明顯增加[2]。心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的持續(xù)性心律失常之一，它影響到總?cè)丝诘?%～2%，患病率甚至隨著年齡的增長而增加[3]。多項研究表明，與普通人群相比，患有CKD的患者，AF的患病率明顯增加，且房顫的患病率越高，腎功能下降越快[4-7]，此外在多項隊列研究中表明AF 與CKD 呈獨立相關(guān)[8-10]。目前CKD 患者AF 發(fā)病的潛在機制尚不清楚。AF 與卒中或全身栓塞有關(guān)，導致發(fā)病率或死亡率增加，抗凝可以降低卒中的發(fā)病率[11-12]，目前市面上常用的口服抗凝藥包括華法林和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOAC)，對于合并有非終末期腎病的AF，多項研究都支持抗凝[13-14]。人們普遍認為，更高的抗凝效率往往伴隨著更高的出血風險，CKD不僅增加卒中的風險，而且也增加出血的風險[15-16]。

1 CKD患者AF發(fā)病的病理生理機制

CKD 和AF 有幾個共同的危險因素，如年齡的增長、高血壓、糖尿病、內(nèi)皮細胞受損及既往心臟病病史等，一旦人們患有CKD，便有更多的因素與AF相關(guān)，如電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、血管鈣化、心房擴大以及慢性炎癥等，其他復雜的病理生理機制，如炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、氧化應(yīng)激、鈣離子轉(zhuǎn)運異常等[17-18]，這些危險因素及病理生理機制促進了AF的發(fā)生。

1.1 RAAS 激活 RAAS 可以調(diào)節(jié)血壓，主要作用于心臟、血管和腎臟的血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，并且主要收縮腎臟出球小動脈，因此腎小球濾過壓力的增高和血漿蛋白的超濾過將導致CKD 的發(fā)生和發(fā)展，RAAS 也可以促進AF 的發(fā)生，RAAS 可誘導轉(zhuǎn)化生長因子β-1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)/SMADS通路的激活，而后者可在各種疾病的作用下進一步誘導活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，然而TGF-β1/SMADS通路在慢性腎臟病誘發(fā)房顫中的作用尚不完全清楚，還有待進一步研究。RAAS 中AngⅡ可以轉(zhuǎn)錄激活Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK/STAT)并作用于心房和TGF-β1，從而促進心房結(jié)構(gòu)重塑[19]，也有研究表明AngⅡ可以增加結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的蛋白表達，導致縫隙連接異常重構(gòu)，表現(xiàn)為N-鈣黏蛋白和連接蛋白43 (connexin43，Cx43)的上調(diào)[20]，然而，縫隙連接是否會受到CKD的影響還是個未知數(shù)。由于縫隙連接重構(gòu)與AF高度相關(guān)，心房Cx43 的表達、磷酸化和分布的任何改變都被認為是通過影響細胞間的電耦合而導致心律失常的，這將有助于解決CKD 誘導的心房重構(gòu)和AF 的部分謎題，RAAS還可以調(diào)節(jié)離子通道活性，進而縮短心房有效不應(yīng)期，導致心房電重構(gòu)[21]。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在心房重構(gòu)和AF 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，有研究強調(diào)了氧化應(yīng)激在CKD 患者AF 發(fā)生的作用機制，相關(guān)研究人員成功研究了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶介導的氧化應(yīng)激在切除了5/6 腎臟組織后4 周的大鼠中氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導中的作用，并證明了抗氧化劑二氫硫辛基組氨酸鈉鋅在降低心房氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導性方面是有效的[22]，盡管NADPH氧化酶可能在AF 的發(fā)生起作用，但仍不能充分解釋CKD 中房顫發(fā)生的全部病理機制，受Rac1調(diào)控的NADPH 氧化酶活性對氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生至關(guān)重要[20]。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的關(guān)系十分密切，機體的炎癥反應(yīng)可以促進氧化應(yīng)激，并參與AF的發(fā)生、發(fā)展過程。最近有研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)在心臟、血管以及腎臟中發(fā)揮著重要作用，HIFⅡ1a 和HIF-2a 在氧化還原狀態(tài)和促炎途徑上相互拮抗，HIF-1a的短期作用可以減輕缺氧相關(guān)的損傷，但通過HIF-1a的長時間信號傳遞會導致氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化的增加，而HIF-2a的作用與其恰恰相反。這個研究表明，HIF-1a 和HIF-2a 之間的相互作用可能有助于心血管疾病以及CKD的演變和發(fā)展[23]，或許未來能成為治療CKD合并AF的新靶點。

1.3 鈣離子轉(zhuǎn)運異常 鈣離子轉(zhuǎn)運異常與AF密切相關(guān)，許多病理狀態(tài)都與心房鈣超載以及自發(fā)性鈣滲漏有關(guān)，導致去極化延遲、觸發(fā)活動、折返和心房重構(gòu)[18]。最近的研究報道尿毒癥毒素吲哚硫酸鹽(indole-sulfates，IS)誘導的AF與鈣離子轉(zhuǎn)運異常有關(guān),結(jié)果表明，IS可增加去極化和爆發(fā)性放電后延遲的肺靜脈(pulmonary vein，PV)，降低竇房結(jié)(sinoatrial node，SAN)的自發(fā)性搏動頻率，縮短離體兔左心房(left atrium，LA)的動作電位。同樣，在IS 處理后，PV心肌細胞有更大的鈣瞬變、肌漿網(wǎng)鈣含量和鈣泄漏。然而，使用抗氧化劑抗壞血酸減弱了IS 對LA、PV 和SAN的影響[24]。此外有研究顯示，腹腔注射硫酸新霉素和頭孢唑啉的混合物4 周后，兔出現(xiàn)PV 心律失常，鈣處理異常增強-鈣瞬變幅度更大，肌漿網(wǎng)鈣含量更高，鈉/鈣交換器電流和晚期鈉電流更密集，但PV心肌細胞通過蛋白激酶A 和ROS 發(fā)現(xiàn)較小的L 型鈣電流密度[25]。通過糾正鈣離子轉(zhuǎn)運異?？梢灶A防CKD 合并AF。

1.4 纖維化 有研究表明，含pyrin結(jié)構(gòu)域NOD樣受體家族3(NOD-like receptors3，NLRP3)炎性體也在心房纖維化的發(fā)生中發(fā)揮作用[26]，CKD 參與器官NLRP3的激活[27-28]。NLRP3炎癥體是一個多蛋白復合體，介導Caspase-1、IL-1β和IL-18 的成熟，促進病理性炎癥。有研究顯示，在臨床房顫患者和小鼠誘導的自發(fā)性房顫小鼠模型的心房組織中，NLRP3炎癥體活性增加[26，29]。有研究表明，NLRP3 的特異性表達通過構(gòu)建心肌細胞特異性而發(fā)展為房性早搏和嚴重的AF，通過使用選擇性炎癥體抑制劑抑制NLRP3 可以預防AF[26]。此外，新的證據(jù)表明，NLRP3 炎癥體參與了CKD 誘導的腎臟纖維化，而在5/6 腎切除模型中，NLRP3的減少可以抑制腎臟纖維化[27]。此外，CKD不僅在腎臟中誘導NLRP3的激活，而且在腎外器官中也能誘導NLRP3的激活，有研究表明，CKD誘導的IS與心室NLRP3炎癥小體上調(diào)有關(guān)，并導致心室功能障礙[28]。然而在CKD 的發(fā)病過程中，心房NLRP3 炎癥體/Caspase-1/IL-1β和IL-18軸的表達狀況尚不清楚。

2 慢性腎臟病并房顫患者腦卒中風險

CKD 是缺血性中風的獨立危險因素，在所有AF患者中約占1/3，此外，CKD患者發(fā)生重大出血事件的風險增加[30]。房顫和CKD 并存的患者比單獨患有CKD 或單獨患有AF 的患者卒中、血栓栓塞和死亡的風險更高[31]。在法國一項研究中表明卒中的風險隨著基線腎功能逐漸降低而逐漸增加[32]。同樣，一項針對AF患者的觀察性研究表明，腎功能的連續(xù)惡化6個月后卒中的風險增加一倍[33]。

3 CKD合并AF患者促進血栓形成的病理生理機制

CKD 和AF 都與血栓栓塞事件的風險增加有關(guān)，兩者均含有血栓形成Virchow 三要素：血流異常、血液成分異常和血管壁和/或動脈組織異常。CKD與廣泛的心肌纖維化、動脈壁鈣化和纖維化以及內(nèi)側(cè)動脈層增厚有關(guān)，導致血管僵硬增加，從而對腦、腎和心臟脆弱的血管床施加高壓負荷，進一步加重微血管損害，收縮期左心室后負荷增加，舒張期冠脈灌注減少，導致左心房和左心室肥大、缺血和擴張，從而促進AF發(fā)生及進展[34]。CKD 患者中，同型半胱氨酸能抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白C 活化系統(tǒng)，導致凝血酶活化、纖維素蛋白形成、組織型纖溶酶原激活物的釋放減少，從而增加血栓形成風險。在AF和CKD中，RAAS的激活可以通過增加纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1 的水平來促進凝血。在CKD 合并AF 患者中，以microRNA 為基礎(chǔ)的mRNA 調(diào)劑機制的改變可能也影響血小板對CKD的反應(yīng)，導致血小板相關(guān)并發(fā)癥，血小板微粒濃度升高同時也促進合并有AF 的CKD 患者的高凝狀態(tài)。血小板微粒其表達磷脂酰絲氨酸(協(xié)助凝血素轉(zhuǎn)化為血栓素)、膜結(jié)合組織因子和可溶性組織因子，從而促進凝血和血栓形成[35]。

4 抗凝

綜上所述，CKD 與AF 均能增加卒中的風險，抗凝藥物可以降低卒中的發(fā)病率，包括華法林和DOAC(即達比加特蘭，阿匹沙班和利伐沙班等)，歐洲心臟協(xié)會以及英國發(fā)布的房顫管理新指南推薦了CHA2DS2-VASc評分指導抗凝。

目前臨床上一般以維生素K拮抗劑為主，50多年來，華法林作為維生素K拮抗劑一直是房顫患者口服抗凝治療的參考藥物，近期關(guān)于華法林使用的研究結(jié)果不一致，有學者認為華法林可降低房顫的死亡、心肌梗死和缺血性卒中的風險，但不增加出血的風險，而且這種關(guān)聯(lián)與并發(fā)CKD 的嚴重程度無關(guān)[36]。臨床上認為華法林可以降低死亡率。但也有研究認為華法林與腎血管性鈣化有關(guān)，可以加速腎功能惡化(一種常被稱為“華法林腎病”的現(xiàn)象)，而非維生素K口服抗凝劑卻可以通過降低蛋白酶激活受體介導的血管炎癥下為腎臟提供一定程度的保護[37]。華法林引起的出血事件以胃腸道出血為主，因為CKD容易出現(xiàn)高頻率的消化系統(tǒng)損害。狹窄的治療窗口和高度的個體變異性導致CKD 患者高INR。此外，患者對華法林的反應(yīng)受到飲食規(guī)律、劑量變化、藥物的相互作用、維生素K缺乏、治療依從性等影響。替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑，它不被CYP2C9 代謝，與華法林相比，它降低了藥物相互作用的傾向，因此在CKD 患者實現(xiàn)更穩(wěn)定和可預測的抗凝方面，替卡法林可以替代華法林[38]。

大量臨床試驗數(shù)據(jù)表明，維生素K 拮抗劑和DOAC 可能對AF 患者的腎功能有不同的影響。在腎功能正常的人群中，DOAC與維生素K拮抗劑相比，中風和出血的風險較低[39]。DOAC 快速起效，不需要定期監(jiān)測，因為其不與食品或其他藥物相互作用。多項研究表明，與華法林相比，DOAC 預防腦卒中時較華法林更有效，嚴重出血風險及進展到終末期腎病的風險較華法林低[40-42]。目前，國際上一些機構(gòu)(EMA 2014；FDA 2014；Health Canada 2017)已批準DOAC 用于CKD G3或G4期的AF患者。DOAC已成為使用華法林的AF 患者預防卒中的首選替代藥物，特別是在剛開始抗凝的患者中，但在肌酐清除率為15～30 mL/min的患者中謹慎使用抗凝藥物，并建議不要在血液透析中使用[43]。

5 展望

綜上所述，CKD 合并AF 患者發(fā)病的病理生理機制較復雜，就目前研究總結(jié)，RAAS的激活、氧化應(yīng)激、纖維化、炎癥反應(yīng)以及鈣離子轉(zhuǎn)運異常等促進了CKD合并AF 的發(fā)生發(fā)展過程，但是在某些方面仍然存在著爭議及疑慮，TGF-β1/SMADS 通路是否參與了CKD合并AF的心房纖維化過程；CKD能否激活心房NLRP3炎癥體/β-1/IL-β1和IL-18軸；HIF和鈣離子轉(zhuǎn)運異常是否能成為預防CKD 合并AF 的新靶點，需要更多的研究來明確其機制。CKD 與AF 相互影響，相互促進，并在一定程度上增加了卒中的風險，這也為臨床上的診治增加了難度，目前抗凝治療是房顫患者預防腦卒中最有效的措施，在臨床上華法林仍然是抗凝一線藥物，替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑，在未來可能成為華法林的替代品，隨著DOAC的深入研究發(fā)展，DOAC 憑借起效快以及更少的副作用，已成為目前替代華法林的首要選擇。通過對CKD合并AF病理生理機制的研究，影響其發(fā)生發(fā)展的因素，抗凝藥物選擇等多方面探討研究，為患者診治及預后做出科學的評估，達到個體化治療，為臨床醫(yī)生指明方向。