柳茜，羅欣月，朱春玲 綜述 嚴(yán)瑞 審校

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 貴陽 550000

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一個(gè)重大的全球性公共衛(wèi)生問題，隨著人口老齡化，糖尿病、高血壓等共病負(fù)擔(dān)的加重，CKD 的患病率及死亡率逐年增加[1]。在中國(guó)，根據(jù)醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)(Hospital Quality Monitoring System，HQMS)統(tǒng)計(jì)，從2010年(3.58%)到2017 年(4.95%)，CKD 住院患者的百分比較前明顯增加[2]。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是最常見的持續(xù)性心律失常之一，它影響到總?cè)丝诘?%～2%，患病率甚至隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[3]。多項(xiàng)研究表明，與普通人群相比，患有CKD的患者，AF的患病率明顯增加，且房顫的患病率越高，腎功能下降越快[4-7]，此外在多項(xiàng)隊(duì)列研究中表明AF 與CKD 呈獨(dú)立相關(guān)[8-10]。目前CKD 患者AF 發(fā)病的潛在機(jī)制尚不清楚。AF 與卒中或全身栓塞有關(guān)，導(dǎo)致發(fā)病率或死亡率增加，抗凝可以降低卒中的發(fā)病率[11-12]，目前市面上常用的口服抗凝藥包括華法林和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOAC)，對(duì)于合并有非終末期腎病的AF，多項(xiàng)研究都支持抗凝[13-14]。人們普遍認(rèn)為，更高的抗凝效率往往伴隨著更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，CKD不僅增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而且也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。

1 CKD患者AF發(fā)病的病理生理機(jī)制

CKD 和AF 有幾個(gè)共同的危險(xiǎn)因素，如年齡的增長(zhǎng)、高血壓、糖尿病、內(nèi)皮細(xì)胞受損及既往心臟病病史等，一旦人們患有CKD，便有更多的因素與AF相關(guān)，如電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、血管鈣化、心房擴(kuò)大以及慢性炎癥等，其他復(fù)雜的病理生理機(jī)制，如炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、氧化應(yīng)激、鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等[17-18]，這些危險(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制促進(jìn)了AF的發(fā)生。

1.1 RAAS 激活 RAAS 可以調(diào)節(jié)血壓，主要作用于心臟、血管和腎臟的血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，并且主要收縮腎臟出球小動(dòng)脈，因此腎小球?yàn)V過壓力的增高和血漿蛋白的超濾過將導(dǎo)致CKD 的發(fā)生和發(fā)展，RAAS 也可以促進(jìn)AF 的發(fā)生，RAAS 可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)/SMADS通路的激活，而后者可在各種疾病的作用下進(jìn)一步誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，然而TGF-β1/SMADS通路在慢性腎臟病誘發(fā)房顫中的作用尚不完全清楚，還有待進(jìn)一步研究。RAAS 中AngⅡ可以轉(zhuǎn)錄激活Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions，JAK/STAT)并作用于心房和TGF-β1，從而促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重塑[19]，也有研究表明AngⅡ可以增加結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)的蛋白表達(dá)，導(dǎo)致縫隙連接異常重構(gòu)，表現(xiàn)為N-鈣黏蛋白和連接蛋白43 (connexin43，Cx43)的上調(diào)[20]，然而，縫隙連接是否會(huì)受到CKD的影響還是個(gè)未知數(shù)。由于縫隙連接重構(gòu)與AF高度相關(guān)，心房Cx43 的表達(dá)、磷酸化和分布的任何改變都被認(rèn)為是通過影響細(xì)胞間的電耦合而導(dǎo)致心律失常的，這將有助于解決CKD 誘導(dǎo)的心房重構(gòu)和AF 的部分謎題，RAAS還可以調(diào)節(jié)離子通道活性，進(jìn)而縮短心房有效不應(yīng)期，導(dǎo)致心房電重構(gòu)[21]。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在心房重構(gòu)和AF 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，有研究強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激在CKD 患者AF 發(fā)生的作用機(jī)制，相關(guān)研究人員成功研究了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在切除了5/6 腎臟組織后4 周的大鼠中氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導(dǎo)中的作用，并證明了抗氧化劑二氫硫辛基組氨酸鈉鋅在降低心房氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導(dǎo)性方面是有效的[22]，盡管NADPH氧化酶可能在AF 的發(fā)生起作用，但仍不能充分解釋CKD 中房顫發(fā)生的全部病理機(jī)制，受Rac1調(diào)控的NADPH 氧化酶活性對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生至關(guān)重要[20]。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的關(guān)系十分密切，機(jī)體的炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)氧化應(yīng)激，并參與AF的發(fā)生、發(fā)展過程。最近有研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)在心臟、血管以及腎臟中發(fā)揮著重要作用，HIFⅡ1a 和HIF-2a 在氧化還原狀態(tài)和促炎途徑上相互拮抗，HIF-1a的短期作用可以減輕缺氧相關(guān)的損傷，但通過HIF-1a的長(zhǎng)時(shí)間信號(hào)傳遞會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化的增加，而HIF-2a的作用與其恰恰相反。這個(gè)研究表明，HIF-1a 和HIF-2a 之間的相互作用可能有助于心血管疾病以及CKD的演變和發(fā)展[23]，或許未來能成為治療CKD合并AF的新靶點(diǎn)。

1.3 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常與AF密切相關(guān)，許多病理狀態(tài)都與心房鈣超載以及自發(fā)性鈣滲漏有關(guān)，導(dǎo)致去極化延遲、觸發(fā)活動(dòng)、折返和心房重構(gòu)[18]。最近的研究報(bào)道尿毒癥毒素吲哚硫酸鹽(indole-sulfates，IS)誘導(dǎo)的AF與鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān),結(jié)果表明，IS可增加去極化和爆發(fā)性放電后延遲的肺靜脈(pulmonary vein，PV)，降低竇房結(jié)(sinoatrial node，SAN)的自發(fā)性搏動(dòng)頻率，縮短離體兔左心房(left atrium，LA)的動(dòng)作電位。同樣，在IS 處理后，PV心肌細(xì)胞有更大的鈣瞬變、肌漿網(wǎng)鈣含量和鈣泄漏。然而，使用抗氧化劑抗壞血酸減弱了IS 對(duì)LA、PV 和SAN的影響[24]。此外有研究顯示，腹腔注射硫酸新霉素和頭孢唑啉的混合物4 周后，兔出現(xiàn)PV 心律失常，鈣處理異常增強(qiáng)-鈣瞬變幅度更大，肌漿網(wǎng)鈣含量更高，鈉/鈣交換器電流和晚期鈉電流更密集，但PV心肌細(xì)胞通過蛋白激酶A 和ROS 發(fā)現(xiàn)較小的L 型鈣電流密度[25]。通過糾正鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異?？梢灶A(yù)防CKD 合并AF。

1.4 纖維化 有研究表明，含pyrin結(jié)構(gòu)域NOD樣受體家族3(NOD-like receptors3，NLRP3)炎性體也在心房纖維化的發(fā)生中發(fā)揮作用[26]，CKD 參與器官NLRP3的激活[27-28]。NLRP3炎癥體是一個(gè)多蛋白復(fù)合體，介導(dǎo)Caspase-1、IL-1β和IL-18 的成熟，促進(jìn)病理性炎癥。有研究顯示，在臨床房顫患者和小鼠誘導(dǎo)的自發(fā)性房顫小鼠模型的心房組織中，NLRP3炎癥體活性增加[26，29]。有研究表明，NLRP3 的特異性表達(dá)通過構(gòu)建心肌細(xì)胞特異性而發(fā)展為房性早搏和嚴(yán)重的AF，通過使用選擇性炎癥體抑制劑抑制NLRP3 可以預(yù)防AF[26]。此外，新的證據(jù)表明，NLRP3 炎癥體參與了CKD 誘導(dǎo)的腎臟纖維化，而在5/6 腎切除模型中，NLRP3的減少可以抑制腎臟纖維化[27]。此外，CKD不僅在腎臟中誘導(dǎo)NLRP3的激活，而且在腎外器官中也能誘導(dǎo)NLRP3的激活，有研究表明，CKD誘導(dǎo)的IS與心室NLRP3炎癥小體上調(diào)有關(guān)，并導(dǎo)致心室功能障礙[28]。然而在CKD 的發(fā)病過程中，心房NLRP3 炎癥體/Caspase-1/IL-1β和IL-18軸的表達(dá)狀況尚不清楚。

2 慢性腎臟病并房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)

CKD 是缺血性中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在所有AF患者中約占1/3，此外，CKD患者發(fā)生重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。房顫和CKD 并存的患者比單獨(dú)患有CKD 或單獨(dú)患有AF 的患者卒中、血栓栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[31]。在法國(guó)一項(xiàng)研究中表明卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著基線腎功能逐漸降低而逐漸增加[32]。同樣，一項(xiàng)針對(duì)AF患者的觀察性研究表明，腎功能的連續(xù)惡化6個(gè)月后卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[33]。

3 CKD合并AF患者促進(jìn)血栓形成的病理生理機(jī)制

CKD 和AF 都與血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，兩者均含有血栓形成Virchow 三要素：血流異常、血液成分異常和血管壁和/或動(dòng)脈組織異常。CKD與廣泛的心肌纖維化、動(dòng)脈壁鈣化和纖維化以及內(nèi)側(cè)動(dòng)脈層增厚有關(guān)，導(dǎo)致血管僵硬增加，從而對(duì)腦、腎和心臟脆弱的血管床施加高壓負(fù)荷，進(jìn)一步加重微血管損害，收縮期左心室后負(fù)荷增加，舒張期冠脈灌注減少，導(dǎo)致左心房和左心室肥大、缺血和擴(kuò)張，從而促進(jìn)AF發(fā)生及進(jìn)展[34]。CKD 患者中，同型半胱氨酸能抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白C 活化系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血酶活化、纖維素蛋白形成、組織型纖溶酶原激活物的釋放減少，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在AF和CKD中，RAAS的激活可以通過增加纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1 的水平來促進(jìn)凝血。在CKD 合并AF 患者中，以microRNA 為基礎(chǔ)的mRNA 調(diào)劑機(jī)制的改變可能也影響血小板對(duì)CKD的反應(yīng)，導(dǎo)致血小板相關(guān)并發(fā)癥，血小板微粒濃度升高同時(shí)也促進(jìn)合并有AF 的CKD 患者的高凝狀態(tài)。血小板微粒其表達(dá)磷脂酰絲氨酸(協(xié)助凝血素轉(zhuǎn)化為血栓素)、膜結(jié)合組織因子和可溶性組織因子，從而促進(jìn)凝血和血栓形成[35]。

4 抗凝

綜上所述，CKD 與AF 均能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，抗凝藥物可以降低卒中的發(fā)病率，包括華法林和DOAC(即達(dá)比加特蘭，阿匹沙班和利伐沙班等)，歐洲心臟協(xié)會(huì)以及英國(guó)發(fā)布的房顫管理新指南推薦了CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)抗凝。

目前臨床上一般以維生素K拮抗劑為主，50多年來，華法林作為維生素K拮抗劑一直是房顫患者口服抗凝治療的參考藥物，近期關(guān)于華法林使用的研究結(jié)果不一致，有學(xué)者認(rèn)為華法林可降低房顫的死亡、心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且這種關(guān)聯(lián)與并發(fā)CKD 的嚴(yán)重程度無關(guān)[36]。臨床上認(rèn)為華法林可以降低死亡率。但也有研究認(rèn)為華法林與腎血管性鈣化有關(guān)，可以加速腎功能惡化(一種常被稱為“華法林腎病”的現(xiàn)象)，而非維生素K口服抗凝劑卻可以通過降低蛋白酶激活受體介導(dǎo)的血管炎癥下為腎臟提供一定程度的保護(hù)[37]。華法林引起的出血事件以胃腸道出血為主，因?yàn)镃KD容易出現(xiàn)高頻率的消化系統(tǒng)損害。狹窄的治療窗口和高度的個(gè)體變異性導(dǎo)致CKD 患者高INR。此外，患者對(duì)華法林的反應(yīng)受到飲食規(guī)律、劑量變化、藥物的相互作用、維生素K缺乏、治療依從性等影響。替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑，它不被CYP2C9 代謝，與華法林相比，它降低了藥物相互作用的傾向，因此在CKD 患者實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定和可預(yù)測(cè)的抗凝方面，替卡法林可以替代華法林[38]。

大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，維生素K 拮抗劑和DOAC 可能對(duì)AF 患者的腎功能有不同的影響。在腎功能正常的人群中，DOAC與維生素K拮抗劑相比，中風(fēng)和出血的風(fēng)險(xiǎn)較低[39]。DOAC 快速起效，不需要定期監(jiān)測(cè)，因?yàn)槠洳慌c食品或其他藥物相互作用。多項(xiàng)研究表明，與華法林相比，DOAC 預(yù)防腦卒中時(shí)較華法林更有效，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展到終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較華法林低[40-42]。目前，國(guó)際上一些機(jī)構(gòu)(EMA 2014；FDA 2014；Health Canada 2017)已批準(zhǔn)DOAC 用于CKD G3或G4期的AF患者。DOAC已成為使用華法林的AF 患者預(yù)防卒中的首選替代藥物，特別是在剛開始抗凝的患者中，但在肌酐清除率為15～30 mL/min的患者中謹(jǐn)慎使用抗凝藥物，并建議不要在血液透析中使用[43]。

5 展望

綜上所述，CKD 合并AF 患者發(fā)病的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，就目前研究總結(jié)，RAAS的激活、氧化應(yīng)激、纖維化、炎癥反應(yīng)以及鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等促進(jìn)了CKD合并AF 的發(fā)生發(fā)展過程，但是在某些方面仍然存在著爭(zhēng)議及疑慮，TGF-β1/SMADS 通路是否參與了CKD合并AF的心房纖維化過程；CKD能否激活心房NLRP3炎癥體/β-1/IL-β1和IL-18軸；HIF和鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常是否能成為預(yù)防CKD 合并AF 的新靶點(diǎn)，需要更多的研究來明確其機(jī)制。CKD 與AF 相互影響，相互促進(jìn)，并在一定程度上增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這也為臨床上的診治增加了難度，目前抗凝治療是房顫患者預(yù)防腦卒中最有效的措施，在臨床上華法林仍然是抗凝一線藥物，替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑，在未來可能成為華法林的替代品，隨著DOAC的深入研究發(fā)展，DOAC 憑借起效快以及更少的副作用，已成為目前替代華法林的首要選擇。通過對(duì)CKD合并AF病理生理機(jī)制的研究，影響其發(fā)生發(fā)展的因素，抗凝藥物選擇等多方面探討研究，為患者診治及預(yù)后做出科學(xué)的評(píng)估，達(dá)到個(gè)體化治療，為臨床醫(yī)生指明方向。