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        慢性腎臟病合并房顫的機(jī)制及口服抗凝用藥的研究進(jìn)展

        2021-12-08 01:33:17柳茜羅欣月朱春玲綜述嚴(yán)瑞審校
        海南醫(yī)學(xué) 2021年23期
        關(guān)鍵詞:華法林心房房顫

        柳茜,羅欣月,朱春玲 綜述 嚴(yán)瑞 審校

        貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,貴州 貴陽 550000

        慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一個(gè)重大的全球性公共衛(wèi)生問題,隨著人口老齡化,糖尿病、高血壓等共病負(fù)擔(dān)的加重,CKD 的患病率及死亡率逐年增加[1]。在中國(guó),根據(jù)醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)(Hospital Quality Monitoring System,HQMS)統(tǒng)計(jì),從2010年(3.58%)到2017 年(4.95%),CKD 住院患者的百分比較前明顯增加[2]。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)是最常見的持續(xù)性心律失常之一,它影響到總?cè)丝诘?%~2%,患病率甚至隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[3]。多項(xiàng)研究表明,與普通人群相比,患有CKD的患者,AF的患病率明顯增加,且房顫的患病率越高,腎功能下降越快[4-7],此外在多項(xiàng)隊(duì)列研究中表明AF 與CKD 呈獨(dú)立相關(guān)[8-10]。目前CKD 患者AF 發(fā)病的潛在機(jī)制尚不清楚。AF 與卒中或全身栓塞有關(guān),導(dǎo)致發(fā)病率或死亡率增加,抗凝可以降低卒中的發(fā)病率[11-12],目前市面上常用的口服抗凝藥包括華法林和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants,DOAC),對(duì)于合并有非終末期腎病的AF,多項(xiàng)研究都支持抗凝[13-14]。人們普遍認(rèn)為,更高的抗凝效率往往伴隨著更高的出血風(fēng)險(xiǎn),CKD不僅增加卒中的風(fēng)險(xiǎn),而且也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。

        1 CKD患者AF發(fā)病的病理生理機(jī)制

        CKD 和AF 有幾個(gè)共同的危險(xiǎn)因素,如年齡的增長(zhǎng)、高血壓、糖尿病、內(nèi)皮細(xì)胞受損及既往心臟病病史等,一旦人們患有CKD,便有更多的因素與AF相關(guān),如電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、血管鈣化、心房擴(kuò)大以及慢性炎癥等,其他復(fù)雜的病理生理機(jī)制,如炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活、氧化應(yīng)激、鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等[17-18],這些危險(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制促進(jìn)了AF的發(fā)生。

        1.1 RAAS 激活 RAAS 可以調(diào)節(jié)血壓,主要作用于心臟、血管和腎臟的血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ),并且主要收縮腎臟出球小動(dòng)脈,因此腎小球?yàn)V過壓力的增高和血漿蛋白的超濾過將導(dǎo)致CKD 的發(fā)生和發(fā)展,RAAS 也可以促進(jìn)AF 的發(fā)生,RAAS 可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)/SMADS通路的激活,而后者可在各種疾病的作用下進(jìn)一步誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)和氧化應(yīng)激反應(yīng),然而TGF-β1/SMADS通路在慢性腎臟病誘發(fā)房顫中的作用尚不完全清楚,還有待進(jìn)一步研究。RAAS 中AngⅡ可以轉(zhuǎn)錄激活Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(The Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions,JAK/STAT)并作用于心房和TGF-β1,從而促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重塑[19],也有研究表明AngⅡ可以增加結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)的蛋白表達(dá),導(dǎo)致縫隙連接異常重構(gòu),表現(xiàn)為N-鈣黏蛋白和連接蛋白43 (connexin43,Cx43)的上調(diào)[20],然而,縫隙連接是否會(huì)受到CKD的影響還是個(gè)未知數(shù)。由于縫隙連接重構(gòu)與AF高度相關(guān),心房Cx43 的表達(dá)、磷酸化和分布的任何改變都被認(rèn)為是通過影響細(xì)胞間的電耦合而導(dǎo)致心律失常的,這將有助于解決CKD 誘導(dǎo)的心房重構(gòu)和AF 的部分謎題,RAAS還可以調(diào)節(jié)離子通道活性,進(jìn)而縮短心房有效不應(yīng)期,導(dǎo)致心房電重構(gòu)[21]。

        1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在心房重構(gòu)和AF 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用,有研究強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激在CKD 患者AF 發(fā)生的作用機(jī)制,相關(guān)研究人員成功研究了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在切除了5/6 腎臟組織后4 周的大鼠中氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導(dǎo)中的作用,并證明了抗氧化劑二氫硫辛基組氨酸鈉鋅在降低心房氧化應(yīng)激、纖維化和AF誘導(dǎo)性方面是有效的[22],盡管NADPH氧化酶可能在AF 的發(fā)生起作用,但仍不能充分解釋CKD 中房顫發(fā)生的全部病理機(jī)制,受Rac1調(diào)控的NADPH 氧化酶活性對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生至關(guān)重要[20]。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的關(guān)系十分密切,機(jī)體的炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)氧化應(yīng)激,并參與AF的發(fā)生、發(fā)展過程。最近有研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)在心臟、血管以及腎臟中發(fā)揮著重要作用,HIFⅡ1a 和HIF-2a 在氧化還原狀態(tài)和促炎途徑上相互拮抗,HIF-1a的短期作用可以減輕缺氧相關(guān)的損傷,但通過HIF-1a的長(zhǎng)時(shí)間信號(hào)傳遞會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化的增加,而HIF-2a的作用與其恰恰相反。這個(gè)研究表明,HIF-1a 和HIF-2a 之間的相互作用可能有助于心血管疾病以及CKD的演變和發(fā)展[23],或許未來能成為治療CKD合并AF的新靶點(diǎn)。

        1.3 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常與AF密切相關(guān),許多病理狀態(tài)都與心房鈣超載以及自發(fā)性鈣滲漏有關(guān),導(dǎo)致去極化延遲、觸發(fā)活動(dòng)、折返和心房重構(gòu)[18]。最近的研究報(bào)道尿毒癥毒素吲哚硫酸鹽(indole-sulfates,IS)誘導(dǎo)的AF與鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān),結(jié)果表明,IS可增加去極化和爆發(fā)性放電后延遲的肺靜脈(pulmonary vein,PV),降低竇房結(jié)(sinoatrial node,SAN)的自發(fā)性搏動(dòng)頻率,縮短離體兔左心房(left atrium,LA)的動(dòng)作電位。同樣,在IS 處理后,PV心肌細(xì)胞有更大的鈣瞬變、肌漿網(wǎng)鈣含量和鈣泄漏。然而,使用抗氧化劑抗壞血酸減弱了IS 對(duì)LA、PV 和SAN的影響[24]。此外有研究顯示,腹腔注射硫酸新霉素和頭孢唑啉的混合物4 周后,兔出現(xiàn)PV 心律失常,鈣處理異常增強(qiáng)-鈣瞬變幅度更大,肌漿網(wǎng)鈣含量更高,鈉/鈣交換器電流和晚期鈉電流更密集,但PV心肌細(xì)胞通過蛋白激酶A 和ROS 發(fā)現(xiàn)較小的L 型鈣電流密度[25]。通過糾正鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異??梢灶A(yù)防CKD 合并AF。

        1.4 纖維化 有研究表明,含pyrin結(jié)構(gòu)域NOD樣受體家族3(NOD-like receptors3,NLRP3)炎性體也在心房纖維化的發(fā)生中發(fā)揮作用[26],CKD 參與器官NLRP3的激活[27-28]。NLRP3炎癥體是一個(gè)多蛋白復(fù)合體,介導(dǎo)Caspase-1、IL-1β和IL-18 的成熟,促進(jìn)病理性炎癥。有研究顯示,在臨床房顫患者和小鼠誘導(dǎo)的自發(fā)性房顫小鼠模型的心房組織中,NLRP3炎癥體活性增加[26,29]。有研究表明,NLRP3 的特異性表達(dá)通過構(gòu)建心肌細(xì)胞特異性而發(fā)展為房性早搏和嚴(yán)重的AF,通過使用選擇性炎癥體抑制劑抑制NLRP3 可以預(yù)防AF[26]。此外,新的證據(jù)表明,NLRP3 炎癥體參與了CKD 誘導(dǎo)的腎臟纖維化,而在5/6 腎切除模型中,NLRP3的減少可以抑制腎臟纖維化[27]。此外,CKD不僅在腎臟中誘導(dǎo)NLRP3的激活,而且在腎外器官中也能誘導(dǎo)NLRP3的激活,有研究表明,CKD誘導(dǎo)的IS與心室NLRP3炎癥小體上調(diào)有關(guān),并導(dǎo)致心室功能障礙[28]。然而在CKD 的發(fā)病過程中,心房NLRP3 炎癥體/Caspase-1/IL-1β和IL-18軸的表達(dá)狀況尚不清楚。

        2 慢性腎臟病并房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)

        CKD 是缺血性中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在所有AF患者中約占1/3,此外,CKD患者發(fā)生重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。房顫和CKD 并存的患者比單獨(dú)患有CKD 或單獨(dú)患有AF 的患者卒中、血栓栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[31]。在法國(guó)一項(xiàng)研究中表明卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著基線腎功能逐漸降低而逐漸增加[32]。同樣,一項(xiàng)針對(duì)AF患者的觀察性研究表明,腎功能的連續(xù)惡化6個(gè)月后卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[33]。

        3 CKD合并AF患者促進(jìn)血栓形成的病理生理機(jī)制

        CKD 和AF 都與血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),兩者均含有血栓形成Virchow 三要素:血流異常、血液成分異常和血管壁和/或動(dòng)脈組織異常。CKD與廣泛的心肌纖維化、動(dòng)脈壁鈣化和纖維化以及內(nèi)側(cè)動(dòng)脈層增厚有關(guān),導(dǎo)致血管僵硬增加,從而對(duì)腦、腎和心臟脆弱的血管床施加高壓負(fù)荷,進(jìn)一步加重微血管損害,收縮期左心室后負(fù)荷增加,舒張期冠脈灌注減少,導(dǎo)致左心房和左心室肥大、缺血和擴(kuò)張,從而促進(jìn)AF發(fā)生及進(jìn)展[34]。CKD 患者中,同型半胱氨酸能抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白C 活化系統(tǒng),導(dǎo)致凝血酶活化、纖維素蛋白形成、組織型纖溶酶原激活物的釋放減少,從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在AF和CKD中,RAAS的激活可以通過增加纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1 的水平來促進(jìn)凝血。在CKD 合并AF 患者中,以microRNA 為基礎(chǔ)的mRNA 調(diào)劑機(jī)制的改變可能也影響血小板對(duì)CKD的反應(yīng),導(dǎo)致血小板相關(guān)并發(fā)癥,血小板微粒濃度升高同時(shí)也促進(jìn)合并有AF 的CKD 患者的高凝狀態(tài)。血小板微粒其表達(dá)磷脂酰絲氨酸(協(xié)助凝血素轉(zhuǎn)化為血栓素)、膜結(jié)合組織因子和可溶性組織因子,從而促進(jìn)凝血和血栓形成[35]。

        4 抗凝

        綜上所述,CKD 與AF 均能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn),抗凝藥物可以降低卒中的發(fā)病率,包括華法林和DOAC(即達(dá)比加特蘭,阿匹沙班和利伐沙班等),歐洲心臟協(xié)會(huì)以及英國(guó)發(fā)布的房顫管理新指南推薦了CHA2DS2-VASc評(píng)分指導(dǎo)抗凝。

        目前臨床上一般以維生素K拮抗劑為主,50多年來,華法林作為維生素K拮抗劑一直是房顫患者口服抗凝治療的參考藥物,近期關(guān)于華法林使用的研究結(jié)果不一致,有學(xué)者認(rèn)為華法林可降低房顫的死亡、心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn),但不增加出血的風(fēng)險(xiǎn),而且這種關(guān)聯(lián)與并發(fā)CKD 的嚴(yán)重程度無關(guān)[36]。臨床上認(rèn)為華法林可以降低死亡率。但也有研究認(rèn)為華法林與腎血管性鈣化有關(guān),可以加速腎功能惡化(一種常被稱為“華法林腎病”的現(xiàn)象),而非維生素K口服抗凝劑卻可以通過降低蛋白酶激活受體介導(dǎo)的血管炎癥下為腎臟提供一定程度的保護(hù)[37]。華法林引起的出血事件以胃腸道出血為主,因?yàn)镃KD容易出現(xiàn)高頻率的消化系統(tǒng)損害。狹窄的治療窗口和高度的個(gè)體變異性導(dǎo)致CKD 患者高INR。此外,患者對(duì)華法林的反應(yīng)受到飲食規(guī)律、劑量變化、藥物的相互作用、維生素K缺乏、治療依從性等影響。替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑,它不被CYP2C9 代謝,與華法林相比,它降低了藥物相互作用的傾向,因此在CKD 患者實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定和可預(yù)測(cè)的抗凝方面,替卡法林可以替代華法林[38]。

        大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,維生素K 拮抗劑和DOAC 可能對(duì)AF 患者的腎功能有不同的影響。在腎功能正常的人群中,DOAC與維生素K拮抗劑相比,中風(fēng)和出血的風(fēng)險(xiǎn)較低[39]。DOAC 快速起效,不需要定期監(jiān)測(cè),因?yàn)槠洳慌c食品或其他藥物相互作用。多項(xiàng)研究表明,與華法林相比,DOAC 預(yù)防腦卒中時(shí)較華法林更有效,嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展到終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較華法林低[40-42]。目前,國(guó)際上一些機(jī)構(gòu)(EMA 2014;FDA 2014;Health Canada 2017)已批準(zhǔn)DOAC 用于CKD G3或G4期的AF患者。DOAC已成為使用華法林的AF 患者預(yù)防卒中的首選替代藥物,特別是在剛開始抗凝的患者中,但在肌酐清除率為15~30 mL/min的患者中謹(jǐn)慎使用抗凝藥物,并建議不要在血液透析中使用[43]。

        5 展望

        綜上所述,CKD 合并AF 患者發(fā)病的病理生理機(jī)制較復(fù)雜,就目前研究總結(jié),RAAS的激活、氧化應(yīng)激、纖維化、炎癥反應(yīng)以及鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等促進(jìn)了CKD合并AF 的發(fā)生發(fā)展過程,但是在某些方面仍然存在著爭(zhēng)議及疑慮,TGF-β1/SMADS 通路是否參與了CKD合并AF的心房纖維化過程;CKD能否激活心房NLRP3炎癥體/β-1/IL-β1和IL-18軸;HIF和鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常是否能成為預(yù)防CKD 合并AF 的新靶點(diǎn),需要更多的研究來明確其機(jī)制。CKD 與AF 相互影響,相互促進(jìn),并在一定程度上增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn),這也為臨床上的診治增加了難度,目前抗凝治療是房顫患者預(yù)防腦卒中最有效的措施,在臨床上華法林仍然是抗凝一線藥物,替卡法林作為新型維生素K 拮抗劑,在未來可能成為華法林的替代品,隨著DOAC的深入研究發(fā)展,DOAC 憑借起效快以及更少的副作用,已成為目前替代華法林的首要選擇。通過對(duì)CKD合并AF病理生理機(jī)制的研究,影響其發(fā)生發(fā)展的因素,抗凝藥物選擇等多方面探討研究,為患者診治及預(yù)后做出科學(xué)的評(píng)估,達(dá)到個(gè)體化治療,為臨床醫(yī)生指明方向。

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