楊 慧，陳永國，崔 靜，宋 英，常建民

血管肉瘤(angiosarcoma，AS)又名惡性血管內皮細胞瘤，由Perez-Atayde等[1]于1986 年首次報道為血管源性腫瘤的上皮樣亞型，后逐漸被認識和了解。該病可發(fā)生于任何部位，約60%發(fā)生于皮膚或淺表軟組織。皮膚AS臨床上可分為原發(fā)型和繼發(fā)型兩種，老年人頭面部AS為最常見的原發(fā)性AS。筆者總結7例原發(fā)于頭面部的AS患者的臨床資料、組織病理表現(xiàn)、治療及轉歸，并結合文獻對其臨床和組織病理特點、鑒別診斷及最新治療方法進行探討及歸納，以期為臨床醫(yī)生提供參考和借鑒。

1 資料與方法

分析2014—2019年北京醫(yī)院及航天中心醫(yī)院診治的7例AS患者組織病理和臨床資料。所有活檢標本均經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋后切片。常規(guī)蘇木精-伊紅（HE）染色，并行相關免疫組化染色，包括CD31、CD34抗體的免疫組化標志，所有標本CD31和CD34胞質和胞膜均為陽性。

2 結果

2.1 臨床特征

7例AS患者中男5例，女2例，平均發(fā)病年齡68.8歲（61～74歲）。6例患者發(fā)病前無明顯誘因，1例6個月前皮損局部有外傷史。7例患者皮損均在頭頂部及額頭，主要表現(xiàn)為多發(fā)的紫黑色結節(jié)或稍隆起于皮膚的腫塊，大小不等，顏色不均勻，界限不清楚，表面伴有潰瘍和出血。病灶區(qū)皮膚呈暗紅色、紫黑色或褐色，散在的黑色斑點，也可表現(xiàn)為大片紫色斑片（圖1）。結節(jié)或斑塊質地柔軟，觸碰易出血。7例患者就診時均無局部自覺癥狀，從發(fā)現(xiàn)皮損到就診平均用時2.7個月（0.3～6個月）。臨床初診時診斷分別為皮膚感染（1例）、Kaposi肉瘤（2例）、良性皮膚血管瘤（1例）、皮膚外傷（3例）。7例患者初診科室為皮膚科（3例）、神經(jīng)外科（2例）、普通外科（2例）。

圖1 血管肉瘤患者頭面部典型皮損展示

2.2 治療方法

7例患者中單純放療1例，單純手術治療1例，綜合治療5例。綜合治療患者中手術+放療+化療4例，手術+放療+化療+生物治療1例，放療和（或）化療及生物治療均在術后執(zhí)行。經(jīng)歷手術治療的6例患者手術治療方案均為局部廣泛切除+植皮（圖2a），5例手術治療1次，1例手術治療2次。化療方案為阿霉素+異環(huán)磷酰胺+達卡巴嗪聯(lián)合化療。生物治療方案為貝伐珠單抗（bevacizumab）分子靶向治療。

2.3 組織病理學特征及免疫組化染色結果

AS組織病理表現(xiàn)為表皮輕度萎縮或大致正常，真皮中大量大小不等的腔隙形成，腫瘤侵犯整個真皮網(wǎng)狀層甚至直到皮下組織，從小的裂隙到大的擴張明顯如囊腔樣的管腔，腔隙中見多少不等的紅細胞，并相互融合成網(wǎng)狀；管壁大都由一層內皮細胞組成，少數(shù)管壁由多層內皮細胞組成，細胞體積大，胞質豐富，核異形明顯；間質血管及膠原纖維較少（圖3）。7例患者免疫組化染色結果示CD31、CD34、D2-40、ERG均為陽性（圖4）。

圖3 血管肉瘤患者皮損組織病理（HE染色 ）

圖4 血管肉瘤患者皮損組織病理免疫組化（SP法×100 ）

2.4 復發(fā)和轉移

所有患者皮損均出現(xiàn)復發(fā)或轉移，轉移發(fā)生在起病6～14個月，中位時間為9.8個月。7例患者均出現(xiàn)局部復發(fā)（圖2b），遠處轉移5例，轉移部位依次為肺4例，肺部合并肝臟1例。

圖2 血管肉瘤患者（例1）頭面部術后及復發(fā)臨床表現(xiàn)

2.5 預后

隨訪期為15個月，隨訪期結束所有患者均已死亡。單純放療的患者7個月后死亡，單純手術治療患者11個月后死亡，死因分別為呼吸困難、肺部和肝臟轉移后胸腹水感染。單次手術+放療+化療患者平均13.2個月后死亡，兩次手術+放療+化療+生物治療患者15個月死亡，死因為肺部轉移后呼吸困難、肺出血合并感染、胃腸道出血等（表1）。

表1 7例血管肉瘤患者臨床資料

3 討論

血管肉瘤又名惡性血管內皮細胞瘤（malignant angioendothelioma），約占所有軟組織肉瘤的1%，約有1/4來源于血管內皮及淋巴管[2]。目前病因不明，可能與放射線接觸和長期日光暴露有關。有研究表明，AS的發(fā)生與多基因突變相關，最常見的相關發(fā)病基因是TP53，KRAS，PTPRB和PLCG[3]。負責抑制腫瘤蛋白p53合成的TP53基因突變見于50%左右的AS患者[4]。編輯血管生長的人蛋白酪氨酸磷酸酶受體 B（PTPRB）和磷脂酶 γ-1（PLCG1）的基因在激活異常血管生成中起重要作用，并且最可能是啟動AS的環(huán)節(jié)之一[5]。Shimozono等[5]在一項針對25例AS患者的研究中發(fā)現(xiàn)其中9例患者存在新的融合基因NUP160-SCL43A3，并認為該基因可能在調節(jié)其他基因突變中起到一定作用。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路中的多發(fā)突變在細胞培養(yǎng)實驗中被證實與AS發(fā)生相關[6]。

AS臨床表現(xiàn)無特異性，初期為紫紅色斑片，境界不清，形態(tài)不規(guī)則，后發(fā)展為暗紅色、紫黑色或褐色的斑塊和結節(jié)，質地不等，單發(fā)或多發(fā)，可伴有潰瘍和出血。AS發(fā)病年齡多在60歲以上，男性多于女性，發(fā)生于頭面部的血管肉瘤比例約為50%[7]。本次研究中，7例AS患者平均年齡為68.8歲，皮損均出現(xiàn)在頭面部，以頭頂及額頭為主，臨床表現(xiàn)符合AS描述，確診前臨床疑診外傷出血、皮膚良性腫瘤、Kaposi肉瘤等，誤診率為100%。臨床上應與基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Kaposi肉瘤、深部真菌病等鑒別。由于AS初期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故多不能于初診時正確診斷，需行組織病理學檢查以明確診斷。值得注意的是，即使患者行組織病理學檢查后，仍存在較高的誤診率。AS在組織病理學上有多種不同的表現(xiàn)，這也是導致組織病理誤診的主要原因之一。高分化病變是由多數(shù)不規(guī)則相互吻合的血管腔隙組成，血管腔隙穿插在膠原纖維束之間，可侵犯皮下組織，甚至骨骼肌和骨旁組織，血管腔襯覆不同程度多形性的、深染的內皮細胞，內皮細胞常為多層，并形成乳頭狀結構，可見部分異常的核分裂像。中分化病變不易看出血管腔隙，瘤細胞呈梭形，排列成較緊密的束狀形態(tài)。而低分化的病變以實性為主，瘤細胞形成實性團塊，細胞多邊形上皮樣，異形性明顯，無典型血管結構。有報道稱部分AS可見透明細胞、泡沫細胞、印戒細胞，表皮可有乳頭瘤樣增生[8,9]。AS分化越差，其形態(tài)越多樣化，常規(guī)HE染色診斷與鑒別診斷均較為困難。

免疫組化染色對診斷血管肉瘤具有重要意義。CD31、CD34和FⅧ 是常用的內皮細胞標志抗原，但特異性較差。來源于EST家族的核免疫組化標志物EGR和FLI1對AS的診斷敏感性較高[10]。此外，部分AS中表達D2-40、VEGFR-3，提示腫瘤可能有淋巴管來源[11]。陳柳青等[12]對于9例血管肉瘤組織病理表現(xiàn)進行分析時指出，CD31、CD34、FⅧ 3種標志在有管腔或裂隙形成的內皮細胞中均強表達，實體瘤區(qū)域表達弱甚至陰性，因此推斷AS的腫瘤細胞會出現(xiàn)不同程度失標志現(xiàn)象。僅標記一種抗體可能會造成漏診或誤診，對可疑患者需多種標志物同時應用。有研究表明，AS患者血清p53抗體濃度較健康對照組高，且治療后明顯下降，認為該檢查可作為診斷及觀察AS治療效果的指標[13]。

AS目前無統(tǒng)一的治療方案，因該病幾乎均有肉眼不可見的衛(wèi)星灶，單純手術很難徹底清除病灶，即使切緣組織病理顯示陰性，仍無法避免復發(fā)，因此以手術為主的綜合治療為該病的首選治療方案[14]。有研究表明，手術聯(lián)合放療及化療可提高遠期生存率[15]。手術需局部擴大切除1～3 cm。化療目前無統(tǒng)一方案，最常用的化療藥物有阿霉素、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、達卡巴嗪等。有文獻報道應用紫杉醇聯(lián)合γ-白細胞介素Ⅱ局部動脈灌注或應用阿霉素局部動脈灌注聯(lián)合病灶內注射γ-干擾素可使腫瘤完全消失[16,17]。也有研究認為單純應用紫杉醇對部分無法手術或有轉移病灶的患者可作為首選[18]。貝伐珠單抗作為一種血管內皮生長因子受體抑制劑，可單獨或聯(lián)合應用于AS患者。有研究表明其單獨應用于AS患者中位進展期為26周[19]，可作為AS的二線治療方案。目前有研究應用帕唑帕尼治療AS，總生存期為9.9個月，但其長期療效仍有待隨訪考證[20]。

AS預后較差，1篇Meta分析指出，AS平均5年生存率為33.5%[15]。有回顧性研究表明，AS中位生存時間為23個月，其中患者年齡、腫瘤部位、手術切緣陽性、腫瘤形態(tài)及范圍為影響該病預后的獨立危險因素。年齡＞70歲，腫瘤面積＞5 cm，發(fā)生于頭部、多發(fā)潰瘍的血管肉瘤預后更差[21-23]。本研究中7例患者的生存期低于國外研究的中位生存時間，筆者認為其原因主要有以下兩點：①就診不及時。血管肉瘤為惡性內皮細胞腫瘤，發(fā)展及轉移速度快，但其發(fā)病時幾乎無局部不適自覺癥狀，故患者常不重視而延誤就診。②誤診率高[24]。因血管肉瘤臨床相對罕見，部分臨床醫(yī)生對該病認識不足，本文7例患者于初診時均出現(xiàn)誤診。值得深思的是，部分患者行組織病理檢查后，仍有2例患者被診斷為Kaposi肉瘤，故除常規(guī)組織病理檢查外，還需結合多種免疫組化檢查，以便做出正確診斷。