楊 猛，廖筠妮，朱慶煥，趙 迪，潘延斌，黃耀輝，李建民，鄧丹琪

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及全身多臟器的自身免疫性結(jié)締組織病，病因尚未完全明確。SLE的口腔臨床表現(xiàn)很常見，通常表現(xiàn)為無痛性口腔潰瘍[1]。

牙周?。╬eriodontal disease，PD）是一類發(fā)生在牙周組織的慢性感染性疾病，其主要特征是牙周組織的局部炎癥和進(jìn)行性破壞，進(jìn)而出現(xiàn)牙齦出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齒松動位移甚至脫落等情況，嚴(yán)重危害人們的口腔健康[2]。研究表明，牙周病尤其是口腔微生物失調(diào)與自身免疫性炎性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE相關(guān)[3,4]。但文獻(xiàn)對于SLE與牙周病風(fēng)險結(jié)果報道不一[4-6]。本文運用 Meta分析綜合探討二者的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入關(guān)于牙周病與SLE關(guān)系的病例-對照研究；②文中報告數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計牙周檢查各項指標(biāo)OR及95%CI；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取病例樣本數(shù)最大或信息最詳細(xì)的。

1.2 資料來源

以“systemic lupus erythematosus OR SLE OR lupus nephritis and periodontitis OR periodontology OR periodontal disease” 對 PubMed、Embase、Cochrane Central數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡OR SLE OR狼瘡腎炎”、“牙周病OR牙周炎”為關(guān)鍵詞對知網(wǎng)、維普、萬方及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，并對會議論文等灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。語種不限，檢索時限均為各個數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月。

1.3 資料提取

由2名研究人員獨立提取資料，并交叉核對，如有分歧的文獻(xiàn)協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)和臨床異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型計算合并OR值及95%CI；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性但無臨床異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

初檢出549篇文獻(xiàn)，最終納入13篇病例-對照研究進(jìn)行定量分析。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入的各研究SLE診斷明確，檢測方法合理；文獻(xiàn)組間均進(jìn)行了年齡、性別等基線的檢驗，可比性良好，整體納入研究質(zhì)量良好。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 牙周病風(fēng)險 8項研究[5-12]對牙周病風(fēng)險比進(jìn)行了報道，所有研究均使用了類似的牙周病測量方法，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2=89.4%），采用隨機效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，SLE患者牙周病的風(fēng)險明顯升高 [OR=2.55，95%CI（1.45，4.47），P=0.001]（圖 2）。

圖2 SLE組與對照組牙周病風(fēng)險比的Meta分析森林圖

2.3.2 口腔菌斑指數(shù)（PI） 8項研究[5,6,9,11,13-16]對PI進(jìn)行了報道，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2=88.4%），采用隨機效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，SLE組和對照組PI的風(fēng)險無明顯差異[OR=0.07，95%CI（-0.33，0.48），P=0.717]。

2.3.3 探診出血（BOP） 8項研究[5,6,9,11,14-17]對BOP進(jìn)行了報道，各研究結(jié)果間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.096，I2=42.3%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組BOP的風(fēng)險無明顯差異[OR= 0.03，95%CI（-0.10，0.16），P=0.632]。

2.3.4 探診深度（PD） 7項研究[5,6,9,11,13,16,17]對PD進(jìn)行了報道，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2=96.0%），采用隨機效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組PD的風(fēng)險無明顯差異[OR=-0.26，95%CI（-1.05，0.53），P=0.717]。但兩組PD≥5 mm的風(fēng)險有差異[OR=2.09，95%CI（1.04，4.18），P=0.042]（圖 3）。

圖3 SLE組與對照組PD≥5 mm風(fēng)險比的Meta分析森林圖

2.3.5 臨床附著喪失(CAL) 6項研究[5,6,9,11,16,17]對CAL進(jìn)行了報道，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I2=53.7%），采用隨機效應(yīng)模式進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，SLE組CAL的風(fēng)險明顯升高[OR= 0.38，95%CI（0.15，0.61），P= 0.001]（圖 4），且 SLE組CAL≥2 mm的風(fēng)險升高[OR=4.37，95%CI（1.05，18.25），P=0.043]。

圖4 SLE組與對照組CAL風(fēng)險比的Meta分析森林圖

2.3.6 齲 失 補 牙 數(shù)（DMFT） 4項 研究[5,12,14,15]對DMFT進(jìn)行了報道，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.70，I2=0.0%）。結(jié)果顯示，兩組患者DMFT差異無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=-0.13，95%CI（-0.30，0.05），P= 0.166]。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

納入研究中并未存在明顯異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析時，去掉某研究后結(jié)果與原結(jié)果相近，且應(yīng)用兩種效應(yīng)模型的結(jié)果大致相同。用Begg's funnel plots和Egger's regression method方法檢驗發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)各個模型無明顯發(fā)表偏倚存在證據(jù)（圖5）。

圖5 SLE組與對照組BOP發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

本文Meta分析共納入13篇文獻(xiàn)，通過合并各研究的效應(yīng)量探討SLE與牙周病的關(guān)系。結(jié)果提示，SLE和牙周病之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在牙周病的各個測量指標(biāo)中SLE組PD≥5 mm、CAL≥2 mm風(fēng)險明顯升高，但兩組PI、BOP、PD、DMFT風(fēng)險無明顯差異，這與之前的一項研究結(jié)果不同[18]。

自1981年以來的研究表明，SLE與牙周病之間存在關(guān)聯(lián)[19]，Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)SLE的牙周病風(fēng)險顯著增加2.78倍，本文分析的研究也證實了這一點。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者中牙周病的患病率為70%[20]，而美國成人牙周病患病率為42%[21]。SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）與牙周疾病的惡化程度相關(guān)[22]，并且非手術(shù)治療的牙周病可改善3個月時的SLEDAI評分[23]。這些均表明牙周病可能有助于維持SLE中的炎癥過程。

牙周病是由齦下微生物群組成與宿主免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用引起的。口腔細(xì)菌（包括齦下細(xì)菌）參與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和健康維護(hù)，廣泛性和局限性牙周病癥會影響齦下細(xì)菌（牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體等）的組成，進(jìn)而會進(jìn)一步增強全身性炎癥，導(dǎo)致組織損傷，特別是患有SLE的患者。研究表明口腔細(xì)菌特有的炎癥反應(yīng)不僅控制疾病的嚴(yán)重程度，而且還控制SLE疾病的嚴(yán)重程度[6]。

有研究認(rèn)為，F(xiàn)cγ受體的遺傳變異與SLE和牙周病的易感性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Fcγ受體基因rs396991 A/C位點基因多態(tài)性與SLE易感性有關(guān)[24]。FcγR a-131多態(tài)位點是中國南方漢族人群中SLE患者的易感位點[25]。而FcγRⅡA_R R131基因型與慢性牙周病的嚴(yán)重程度相關(guān)[26]，并且FcγRⅢA-158F/F基因型有可能對牙周病的臨床表型產(chǎn)生影響[27]。

牙周病和SLE均具有相似的炎性特征。研究表明Toll樣受體4（TLR4）可能參與SLE的發(fā)生發(fā)展，其機制可能與調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[28]。TLR4的水平可以作為判斷SLE疾病活動和預(yù)后的指標(biāo)[29]。而正畸力可以刺激大鼠牙周組織中TLR4的表達(dá)，TLR4可能參與了牙周組織的改建[30]。牙周病臨床相對健康組中，慢性牙周病組TLR4表達(dá)顯著高于侵襲性牙周病組[31]。

各項研究缺損最深位點處的PD檢測方式相同，英國牙周病學(xué)會將齦溝＜3.5 mm，牙周袋≤3.5 mm定義為健康[32]。本文分析發(fā)現(xiàn)SLE組在PD≥5 mm時風(fēng)險比更高，表明SLE組更易出現(xiàn)較深位點處缺損，這導(dǎo)致牙周病病情更重。

CAL是牙周病的另一項金標(biāo)準(zhǔn)，代表累積破壞。與對照組相比，SLE患者CAL的平均差異更高，且主要集中在CAL≥2 mm。表明SLE組CAL程度較大，但需要進(jìn)一步研究以驗證這種關(guān)系。

牙菌斑是由多種微生物組成的生物膜結(jié)構(gòu)，菌斑指數(shù)根據(jù)牙面菌斑的厚度記分，用于評價口腔衛(wèi)生狀況和衡量牙周病防治效果。牙菌斑誘發(fā)的牙周病是最常見的形式，因此PI值高提示患牙周病的風(fēng)險更大。BOP是對牙齦炎的一種評價方法，牙齦炎是牙周病之前的可逆性牙齦發(fā)炎。分析發(fā)現(xiàn)SLE患者與對照組的PI或BOP差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管這些牙周病的測量指標(biāo)中并沒有差別，但不能排除SLE與牙周病之間的關(guān)聯(lián)。

本研究存在以下數(shù)方面不足：①目前缺乏明確及公認(rèn)的牙周病嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)。盡管牙周病使用了相似的測量指標(biāo)，但測量指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有所不同，從而導(dǎo)致很多指標(biāo)無法進(jìn)行薈萃分析。②納入研究數(shù)較少，部分研究雖然排除了臨床異質(zhì)性，但整體異質(zhì)性較大。③雖然對照組研究對象主要來自普通人群，仍有一定數(shù)量對照組的生理狀態(tài)不同，導(dǎo)致所入選的研究對象有可能本身SLE發(fā)病風(fēng)險與嚴(yán)格意義上的對照組不同，從而帶來偏倚。④雖然本文通過統(tǒng)計學(xué)方法未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但不完全排除發(fā)表偏倚。⑤有許多因素，例如吸煙、教育程度和免疫抑制劑，均增加了SLE和牙周病的風(fēng)險。并且在大多數(shù)研究中，關(guān)于吸煙狀態(tài)和使用免疫抑制劑的詳細(xì)信息不全。這些因素在病例和對照之間的差異可能是造成牙周病風(fēng)險差異的部分原因。并且所有納入的研究本質(zhì)上都是橫斷面的，筆者建議研究人員進(jìn)行新的大樣本的前瞻性研究，進(jìn)而探尋SLE發(fā)展過程中與牙周病的時間關(guān)聯(lián)及是否存在因果關(guān)聯(lián)。如若可以在SLE的人群中進(jìn)行牙周病篩選，對疑似牙周病人群進(jìn)行早期干預(yù)，可能會降低牙周病的發(fā)病風(fēng)險。